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Igel, Michael; Sudhop, Thomas; Bergmann, Klaus von

Nichtlipidsenkende: Effekte von Statinen
Deutsches Ärzteblatt 101, Ausgabe 6 vom 06.02.2004, Seite A-352 / B-300 / C-293
MEDIZIN

Zusammenfassung
Statine (Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase, HMG-CoA-Reduktase) haben den klinischen Nutzen der lipidsenkenden Therapie sowohl in der Primär- als auch in der Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit eindeutig bewiesen. Zusätzlich zu ihrer Hauptwirkung, der Clearance zirkulierenden Cholesterins via verminderter hepatischer Cholesterinsynthese und konsekutiv erhöhter Expression hepatischer Low-density-Lipoprotein- (LDL-)Rezeptoren, führt die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase auch zur verminderten Synthese von Zwischenprodukten der Cholesterinsynthese. Viele der nichtlipidsenkenden, auch pleiotrop genannten Effekte der Statine lassen sich mit der Hemmung der Synthese dieser Zwischenprodukte erklären. Es werden die Pathogenese der Arteriosklerose, die Pharmakologie der Statine und deren nichtlipidsenkende Effekte erläutert.

Schlüsselwörter: Arteriosklerose, Cholesterinstoffwechsel, Arzneimittelwirksamkeit, Statin, nichtlipidsenkender Effekt

Summary
Non Lipid-Lowering Effects of Statins
Statins have clearly shown the benefit of cholesterol lowering therapy in primary and secondary prevention trials of coronary heart disease. In addition to their main effect, the enhanced clearance of circulating cholesterol and lipids due to reduced hepatic cholesterol synthesis followed by upregulation of low-density lipoprotein receptor, inhibition of HMG-CoA reductase also results in the reduction of intermediates of cholesterol biosynthesis. Most of the non lipid-lowering or so called pleiotrophic effects of statins can be attributed to the inhibition of synthesis of these intermediates. The pathogenesis of atherosclerosis, the pharmacologic basis of statins, and their pleiotropic effects are discussed.

Key words: atherosclerosis, cholesterol metabolism, drug efficacy, statin, non lipid-lowering effect


Statine (Inhibitoren der 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-A-Reduktase) sind in der Therapie der Hypercholesterinämie etablierte und effektive Arzneimittel, deren Nutzen sowohl in der Primär- als auch in der Sekundärprävention der koronaren Herzkrankheit nachgewiesen wurde. Zuletzt wurde in der Heart Protection Study (4) erneut der positive Einfluss von Simvastatin auf die Gesamtsterblichkeit, unabhängig von der Höhe des Gesamtcholesterins vor Therapiebeginn, nachgewiesen.

Subgruppenanalysen vorhergehender großer Statinstudien (2, 83, 89) legen ebenfalls nahe, dass der klinische Erfolg der Statintherapie nicht allein mit der Low-density-Lipoprotein- (LDL-)Cholesterinsenkung assoziiert ist. In der FATS-Studie (13) konnte als Hinweis auf eine plaquestabilisierende Wirkung der Statine eine 70-prozentige Reduktion der Inzidenz koronarer Ereignisse erzielt werden, obwohl sich die vaskulären Läsionen nur um 0,7 Prozent verkleinerten. Auch die MIRACL-Studie (87) lässt weitere endotheliale Effekte der Statine vermuten, da bereits 16 Wochen nach akuter Koronarischämie eine signifikante Reduktion der Restenoserate nachweisbar war und dieser Zeitraum zu kurz ist, um relevante Veränderungen im Sinne eines vaskulären „Cholesterin-Remodeling“ zu bewirken. Eine Reduktion ischämischer Insulte unter Statintherapie ist ebenfalls nachgewiesen (18), obwohl weder in der Framingham Heart Study (46) noch in der MRFIT-Studie (1) ein Zusammenhang zwischen der Cholesterinkonzentration und ischämischem Insult nachweisbar war.
Diese Befunde lassen vermuten, dass Statine außer ihrer cholesterinsenkenden Wirkung weitere klinische Effekte auf die vaskuläre Integrität und die Vulnerabilität arteriosklerotischer Veränderungen ausüben.

Pathogenese der Arteriosklerose

Verletzung der Gefäßintegrität, eine erhöhte Permeabilität für Makrophagen und Lipoproteine sowie eine Reduktion der Reparaturmechanismen sind Folgen der kardiovaskulären Risikofaktoren (wie Hypercholesterinämie, arterielle Hypertonie, Nikotinabusus).

Verletzungen des Endothels führen sofort zur Freisetzung freier Sauerstoffradikale, die Plasmalipoproteine oxidieren und die endotheliale Funktion beeinträchtigen. Die vaskuläre Dysfunktion führt unter anderem zur Freisetzung von Wachstumsfaktoren mit der Folge der Gefäßmuskelproliferation und subintimalen Migration von Makrophagen. Diese exprimieren an ihrer Oberfläche Scavenger-Rezeptoren, die oxidiertes LDL-Cholesterin binden und zur Transformierung der Makrophagen in Schaumzellen führen. Damit ist der Beginn der
Plaquebildung eingeleitet. Oxidiertes LDL beschleunigt die Plaquebildung. Es hemmt die Synthese vasorelaxierender und antiaggregatorisch wirkender Substanzen wie Stickstoffmonoxid (NO) und Prostacyclin (PGI) und fördert die Freisetzung von proinflammatorischen Zytokinen (TNF-a, IL-1b, IL-6). Diese Faktoren begünstigen das Plaquewachstum und reduzieren dessen Stabilität. Am Ende des Prozesses findet man einen großen subendothelialen Lipidkern, der von Makrophagen beziehungsweise Schaumzellen umgeben und luminal nur durch ein dünnes Plaquedach abgedeckt ist. Die Plaqueruptur, häufig im Bereich der Plaqueschulter, löst das akute vaskuläre Ereignis aus (58, 64).

Pharmakologie der Statine

Fünf Statine (Atorvastatin, Fluvastatin, Lovastatin, Pravastatin und Simvastatin) sind aktuell rezeptierbar, zwei weitere (Pitavastatin, Rosuvastatin) befinden sich in der klinischen Prüfung oder sind in anderen Ländern, auch innerhalb der EU, zugelassen.

Pharmakodynamische Unterschiede bestehen im Gegensatz zu den pharmakokinetischen (Lipophilie, Metabolismus, äquipotente Dosis, Interaktionen) nicht (40), wobei die Lipophilie möglicherweise der Hauptdiskriminator für pleiotrope Effekte ist.

Jedoch lässt sich nicht generell sagen, dass die pleiotropen Effekte nur bei lipophilen Statinen auftreten, da diese auch bei hydrophilen Statinen (Pravastatin, Rosuvastatin) nachgewiesen wurden und die Hemmung der hepatischen 3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym-
A- (HMG-CoA-)Reduktase die Serumspiegel zirkulierender Zwischenprodukte der Cholesterinbiosynthese vermindert. Somit kann ein Substanzklasseneffekt angenommen werden.

Durch die Hemmung der HMG-CoA-Reduktase kommt es zur verminderten Produktion von Zwischenprodukten der Cholesterinbiosynthese, insbesondere der beiden Isoprenylderivate Farnesylpyrophosphat und Geranylgeranylpyrophosphat (34). Diese dienen unter anderem als Lipidanker für intrazelluläre Signaltransduktionsmoleküle (wie die GTPasen Rho, Ras, Rac) (44). Die Reduktion ihrer Synthese beeinträchtigt den intrazellulären Transport und die subzelluläre Lokalisation membranassoziierter Proteine. Zahlreiche In-vitro-Befunde deuten darauf hin, dass die pleiotropen Effekte der Statine auf diesem Mechanismus beruhen (56).

Nichtlipidsenkende Effekte

Endothelfunktion

Ein besonders frühes Charakteristikum der Arteriosklerose ist die gestörte Synthese, Freisetzung und Aktivität endothelialen Stickstoffmonoxids (NO), welches die Gefäßmuskulatur relaxiert sowie die Thrombozytenaggregation und Leukozytenadhäsion reduziert (41). Statine erhöhen die lokale Verfügbarkeit von NO, indem sie die Geranylgeranylierung der GTPase Rho stören. Dadurch vermindert sich die Aktivität der Rho-Kinase, sodass die Expression der Stickoxidsynthase (52) und die Stabilität ihrer mRNA erhöht wird (53).
Freie Sauerstoffradikale verschlechtern die endotheliale Funktion, indem sie NO direkt inaktivieren (24, 37). Durch Senkung von LDL-Cholesterin reduzieren Statine zwar generell den oxidativen Stress (14), jedoch ist ein Teil dieser Wirkung unabhängig von der LDL-Cholesterinsenkung, da Statine direkt die vaskuläre Superoxid- und Hydroxyradikalproduktion beeinflussen (22, 79). Auch reduziert die verminderte Synthese von Geranylgeranylpyrophosphat die Aktivität der Rac-abhängigen NADH-Oxidase (103). Statine verstärken den vasodilatierenden Effekt von Acetylcholin (67) und schwächen die
vasokonstriktorische Wirkung von Noradrenalin ab (95). Darüber hinaus vermindern sie die Genexpression des Angiotensin-Typ-1-Rezeptors und somit die vasokonstriktorische Wirkung von Angiotensin II (102). Eine positive Beeinflussung arteriosklerotisch vorgeschädigter Koronararterien konnte bereits 24 Stunden nach der einmaligen Gabe von einem Statinpräparat nachgewiesen werden (101).

LDL-Oxidation, Makrophagen, Monozyten und oxidativer Stress

Die oxidative Modifikation von LDL begünstigt dessen Aufnahme in Makrophagen und das Wachstum derselben. Da Statine direkt antioxidativ wirken (33) und die Oxidation von LDL verzögern (85), reduzieren sie die endotheliale Monozytenadhäsion (104) und die Cholesterinaufnahme und -anreicherung in Makrophagen (7, 48). Obwohl die Anzahl der LDL-Rezeptoren auf der Makrophagenoberfläche durch Statine erhöht wird, nimmt deren Affinität zum LDL ab (8). Des Weiteren wird die Bildung von Cholesterinestern und konsekutiv deren Aufnahme durch Makrophagen durch das Enzym Acyl-CoA-Cholesterin-O-Acyltransferase (ACAT) gestört (49). Statine vermindern somit das Makrophagenwachstum, welches durch oxidiertes LDL induziert wird (84). Darüber hinaus steigern sie die Aktivität der Paraoxonase, einer mit High-density-Lipoprotein-(HDL-)assoziierten Esterase, deren Aktivität negativ mit der Lipidperoxidkonzentration korreliert (96). Sie verhindern auch die Synthese des chemotaktischen Makrophagenproteins MCP-1, welches an der Entstehung der Arteriosklerose beteiligt zu sein scheint, da MCP-1-Knock-out-Mäuse keine arteriosklerotischen Läsionen entwickeln (81). Zusammenfassend kann festgehalten werden, dass Statine vielfältig den arteriosklerotischen Prozess beeinflussen, der durch Cholesterin überladene und Zytokine sezernierende Makrophagen und Monozyten gesteigert wird. Diese Zellen führen zur Migration der glatten Muskelzellen in den subendothelialen Raum. F2-Isoprostane, zu denen das vasokonstriktorisch wirkende und das Plättchen aktivierende Prostaglandin-F2 zählt, gelten als In-vivo-Marker des oxidativen Stresses (55), und ihre erhöhte renale Ausscheidung korreliert positiv mit kardiovaskulären Risikofaktoren wie Diabetes mellitus (20), Tabakkonsum (63, 75) und Hypercholesterinämie (19, 76). Da unter der Therapie mit Statinen die PGF2-Urinkonzentration deutlich sinkt (22), ist anzunehmen, dass Statine den oxidativen Stress reduzieren.

Proliferation von Gefäßmuskelzellen

Statine reduzieren die Proliferationstendenz vaskulärer glatter Muskelzellen durch Hemmung der nukleären Effekte des „platelet-derived growth factor“ (PDGF) (106) und durch Stillstand des Zellzyklus nach der G1-Phase (54). Dieser antiproliferative Effekt beruht wahrscheinlich auf der Blockade der Isoprenylierung der GTPasen Rho und Ras. Rho ist an der PDGF-induzierten DNA-Synthese vaskulärer Muskelzellen beteiligt, wohingegen Ras den Zellzyklus über die Aktivierung des MAP-Kinase-Weges steuert (38). Da die Anzahl glatter Gefäßmuskelzellen in arteriosklerotischen Läsionen auch durch Apoptose kontrolliert wird und Statine diesen durch DNA-Fragmentation gekennzeichneten Zelltod in Gefäßmuskelzellen induzieren, reduzieren sie die Stärke der Neovaskularisierung sowie der Restenosierung (36).

Plaque-Stabilisierung

Ein dünnes Plaquedach mit vermindertem Kollagen, erhöhter Neovaskularisierung und instabilen Muskelfasern kennzeichnet die vulnerable arteriosklerotische Plaque (28). Durch Sekretion proteolytischer Matrix-Metalloproteasen schwächen aktivierte Makrophagen beziehungsweise Schaumzellen das Plaquedach insbesondere im Bereich der schwachen Schulter, was letztlich zur Plaqueruptur führen kann (88). Statine verbessern die Plaquestabilität durch direkte Hemmung der Expression proteolytischer Matrix-Metalloproteasen (5).

Thrombozyten

Hypercholesterinämie ist mit einer erhöhten Thrombozytenaggregation assoziiert (69), die unter anderem auf einer verstärkten Expression von Thromboxan A2 beruht (21) und sich auch in der Aktivität von CD62 und CD63 (P-Selektin und GP53) an der Thrombozytenoberfläche widerspiegelt. Statine hemmen die Thromboxan-A2-Synthese (98) und reduzieren die Dichte der Oberflächenproteine CD62 und CD63 (39). Diese Veränderungen bewirken eine Verringerung des thrombogenen Potenzials (6).

Blutgerinnung und Fibrinolyse

Die extrinsische Aktivierung des Gerinnungssystems wird nach Verletzungen durch das Gewebsthromboplastin (GT) eingeleitet, welches Faktor VII bindet und aktiviert. GT wird an der Oberfläche von Endothelzellen und Monozyten exprimiert und bei entzündlichen Vorgängen durch IL-1b und TNF-a aus Monozyten freigesetzt. Statine reduzieren die Synthese von GT durch Hemmung der Geranylgeranylierung von Rho und konsekutiv der Rho-Kinase, die für die Synthese von GT essenziell ist (27). Im fibrinolytischen System erhöhen Statine die Expression des Gewebeplasminogenaktivator bis zum Dreifachen (26). Auch hemmen sie die Expression und Aktivität seines Gegenspielers, dem Gewebeplasminogenaktivator-Inhibitor-1 (43).

Entzündungsparameter

Statine reduzieren direkt die Expression proinflammatorischer Zytokine (IL-1b, IL-6, TNF-a) in Makrophagen (70) und Monozyten (30) sowie die mRNA-Konzentration der Cyclooxygenase-2 (COX-2) in Endothelzellen durch Aktivierung des „peroxisome proliferator activated receptor alpha“ (PPAR) (42). C-reaktives Protein (CRP), ein in der Leber als Antwort auf proinflammatorische Zytokine synthetisiertes Akutphaseprotein, gilt als klinischer Marker für eine Entzündung (10). Seine Serumkonzentration korreliert nicht nur positiv mit dem KHK-Risiko (50), sondern auch mit dem für Myokardinfarkte, apoplektische Insulte, plötzlichen Herztod und Erkrankungen der peripheren Gefäße (78). Sowohl in der CARE- (77) als auch in der AFCAPS/TexCAPS-Studie (23) zeigte sich nach der Gabe von Statin eine signifikant geringere Konzentration von CRP, die auch mit einer geringeren Anzahl kardiovaskulärer Ereignisse einherging, und eine aktuelle Datenbankanalyse bestätigt eine signifikante Beeinflussung der CRP-Serumkonzentration durch Statine (9).

Fibrinogen und Homocystein gelten als weitere Risikoindikatoren der Arteriosklerose.

Statine senken die Serumkonzentrationen sowohl von Fibrinogen (93) als auch von Homocystein (61). Darüber hinaus hemmen sie auch die Aktivierung humaner B-Lymphozyten (82). Die Beeinflussung proinflammatorischer Zytokine könnte den positiven Einfluss bei Patienten mit Herzinsuffizienz erklären (65). Ferner verzögern Statine unabhängig von Veränderungen des Cholesterinspiegels bei transplantierten Organen die Infiltration inflammatorischer Zellen (CD4+, CD8+, CD11b+) und die Entwicklung arteriosklerotischer Läsionen (91).

Beeinflussung venöser Thrombosen

Klinische Studien und epidemiologische Untersuchungen lassen einen Zusammenhang zwischen Hypercholesterinämie, der Einnahme von Statinen und dem Risiko der Entstehung einer venösen Thrombose oder Thromboembolie vermuten (47, 74). In der Heart-and- Estrogen/Progestin-Replacement-Studie zeigte sich ein geringeres Risiko für die Entstehung tiefer Beinvenenthrombosen und Lungenembolien bei mit Statinen behandelten Patientinnen (35). Eine 22-prozentige Risikoreduktion bezüglich tiefer Beinvenenthrombosen wurde in einer Kohortenstudie mit mehr als 125 000 Personen dokumentiert (73).

Knochenstoffwechsel

Obwohl der genaue Mechanismus des Einflusses von Statinen auf den Knochenstoffwechsel und insbesondere auf die Osteoblastendifferenzierung nicht bekannt ist, weisen sowohl epidemiologische Daten als auch In-vitro-Untersuchungen auf einen Osteoblasten-stimulierenden Effekt hin (100). Eine retrospektive Analyse der 4S-Studie ergab unter der Statintherapie eine geringere Frakturinzidenz (72), und in einer Fall-Kontroll-Studie, in der Frauen mit nichtpathologischen Frakturen untersucht wurden, fand man ein signifikant geringeres Frakturrisiko bei den Patientinnen, die mit einem Statin behandelt wurden (17). Inkubiert man humane Osteoblasten mit einem Statin, so erhöht sich deren Osteocalcin- und BMP-2-Expression (BMP, „bone morphogenetic protein“), ein Effekt, der dem pathogenetischen Geschehen der Osteoporose entgegen wirkt (68). Durch die Zugabe von Geranylgeranylpyrophosphat kann dieser Effekt in vitro aufgehoben werden, hingegen verstärkte die Zugabe von Hydroxyfasudil, einem spezifischen Inhibitor der Rho-Kinase, die Expression von BMP-2 und Osteocalcin. Dennoch stehen eindeutige Ergebnisse laufender klinischer Studien noch aus, um Statine als etablierte Therapie der Osteoporose zu empfehlen (11, 32, 51).

Apoplektische Insulte

Eine deutliche Minderung des Schlaganfallrisikos während der Statintherapie fand man in mehreren klinischen Studien (18) und konnte erneut in der HPS-Studie mit einer Reduktion um 27 Prozent bestätigt werden, und zwar unabhängig von der Höhe des Serumcholesterins (4). Ebenso wurde in einer Metaanalyse von 45 prospektiven Untersuchungen keine Korrelation zwischen ischämischen Insulten und der Serumcholesterinkonzentration nachgewiesen (3). Dieser neuroprotektive Effekt von Statinen wird auf die positive Beeinflussung des NO-Stoffwechsels (25), der Endothelfunktion und der Gerinnung zurückgeführt (57), kann aber auch auf der Plaquestabilisierung mit verminderter Embolierate beruhen (15, 16).

Morbus Alzheimer

Erhöhte Cholesterinserumkonzentrationen werden als Risikofaktor für die Entwicklung der Alzheimer-Krankheit kontrovers diskutiert (66, 80, 94). In vitro begünstigt Cholesterin die Bildung von b-Amyloid (12, 31, 62), wohingegen Statine dies verhindern (29). Dieser Zusammenhang wird durch epidemiologische Untersuchungen gestützt, die eine geringere Prävalenz für M. Alzheimer und vaskuläre Demenz bei Patienten nachweisen, die mit einem Statin behandelt werden (45, 97, 105). Im ZNS wird Cholesterin zu 24S-Hydroxycholesterin abgebaut. Die Serumkonzentration von 24S-Hydroxycholesterin gilt als Indikator einer neuronalen Degeneration (71, 99) und ist bei Alzheimer-Patienten im frühen Stadium erhöht (60, 86). Statine reduzieren nicht nur die 24S-Hydroxycholesterinkonzentration im Serum und im Liquor (59), sondern auch die von b-Amyloid (92). Ob jedoch Statine in prospektiven Untersuchungen die Inzidenz von M. Alzheimer senken, bleibt nachzuweisen (90).

Zusammenfassend ist festzustellen, dass die Vielzahl der Stoffwechselvorgänge, in die Statine eingreifen, beeindruckend ist. Die Beobachtungen unterstreichen den Stellenwert der Cholesterinbiosynthese in der Physiologie der Zelle. Ob alle genannten Effekte auch tatsächlich klinische Relevanz haben, bleibt abzuwarten und sollte gezielt in prospektiven Studien untersucht werden.

Manuskript eingereicht: 27. 8. 2003, revidierte Fassung angenommen: 10. 11. 2003

zZitierweise dieses Beitrags:
Dtsch Arztebl 2004; 101: A 352–356 [Heft 6]
Anschrift für die Verfasser:
Prof. Dr. med. Klaus von Bergmann
Abteilung für Klinische Pharmakologie
Universitätsklinikum Bonn
Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität
Sigmund-Freud-Straße 25
53127 Bonn
E-Mail: vonbergmann@uni-bonn.de


Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis, das beim Verfasser erhältlich oder im Internet unter www.aerzteblatt.de/lit0604 abrufbar ist.

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Literaturverzeichnis zu

Igel, Michael; Sudhop, Thomas; Bergmann, Klaus von

Nichtlipidsenkende: Effekte von Statinen
Deutsches Ärzteblatt 101, Heft 6 vom 06.02.2004, Seite A-352
MEDIZIN

4S Studie

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EB

ASCOT-Studie: Atorvastatin – Herzinfarktrate und KHK-Mortalität reduziert
Deutsches Ärzteblatt 100, Ausgabe 25 vom 20.06.2003, Seite A-1764
VARIA: Wirtschaft - Aus Unternehmen

Der Cholesterinsynthesehemmer Atorvastatin führt bereits in der Anfangsdosierung von 10 mg pro Tag zu einer signifikanten Reduktion der Rate nicht tödlicher Herzinfarkte und der KHK-Mortalität. Zu diesem Ergebnis gelangt die ASCOT-Studie (Anglo-Scandinavian-Cardiac-Outcomes-Trial), die beim Kongress des American College of Cardiology in Chicago vorgestellt und in Lancet publiziert wurde (2003; 361: 1149–1158).
ASCOT schließt mehr als 19 000 Patienten mit erhöhtem Blutdruck ein; hierbei wurde die Wirkung neuerer Antihypertensiva mit Standardtherapeutika in verschiedenen bezüglich der Häufigkeit kardialer Ereignisse über einen Zeitraum von fünf Jahren verglichen. Im „Lipid-Arm“ der Studie erhielt etwa die Hälfte der Patienten zusätzlich zur antihypertensiven Medikation entweder 10 mg Atorvastatin (Sortis®, Pfizer) oder Placebo.
Wie die Studienleiter Prof. Peter Sever (London) und Prof. Björn Dahlhöf (Göteborg) erläuterten, hatte das unabhängige Steering-Komitee bereits im September den Atorvastatin-Teil der Untersuchung nach nur 3,3 Jahren beendet, da eine Placebobehandlung wegen des signifikanten Nutzens der Behandlung mit dem Statin nicht mehr zu verantworten war.
Im Studienverlauf wurde der Unterschied immer größer Hinsichtlich der Ausgangsdaten bestanden zwischen den 5 168 Patienten der Atorvastatin-Gruppe und den 5 137 Patienten der Placebo-Gruppe keine statistisch signifikanten Unterschiede. Die Blutdruckwerte betrugen in beiden Gruppen zu Beginn 164/95 mm Hg und wurden im Laufe der Behandlung durch die parallele antihypertensive Therapie auf 138/80 mm Hg gesenkt.
Durch die Behandlung mit 10 mg Atorvastatin pro Tag sank das Gesamtcholesterin von 213 mg/dl auf 163 mg/dl (minus 23 Prozent) und das LDL-Cholesterin von 131 mg/dl auf 90 mg/dl (minus 33 Prozent). Das HDL-Cholesterin blieb in beiden Gruppen unverändert, die Triglyzeride wurden nur unter Atorvastatin um 22 Prozent reduziert.
Bezogen auf den primären Endpunkt traten während der Beobachtungsdauer von 3,3 Jahren unter Atorvastatin 100 Ereignisse auf, während unter Placebo 154 Ereignisse registriert wurden. Dies entspricht einer statistisch signifikanten relativen Risikoreduktion von 36 Prozent. Wie Sever erläuterte, war bereits unmittelbar nach Beginn der Therapie ein Unterschied zwischen Atorvastatin und Placebo erkennbar, der sich im Verlauf der Studie kontinuierlich vergrößerte. Auch bei der Inzidenz von tödlichen und nicht tödlichen Schlaganfällen – einem der sekundären Endpunkte – konnte durch Atorvastatin die Häufigkeit um 27 Prozent reduziert werden (Placebo 121 versus Atorvastatin 89 Schlaganfälle).
Weitere sekundäre Endpunkte, die statistisch signifikant reduziert wurden, waren die Anzahl kardiovaskulärer Ereignisse und Interventionen (minus 21 Prozent) sowie die Gesamtzahl von Koronarereignissen (minus 29 Prozent). Die Verträglichkeit von Atorvastatin wurde als gut bezeichnet und unterschied sich nicht von Placebo. EB

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Richter, Brigitte

Ezetimibe: Die CRP-Senkung wird nahezu verdoppelt
Deutsches Ärzteblatt 100, Ausgabe 25 vom 20.06.2003, Seite A-1764
VARIA: Wirtschaft - Aus Unternehmen

Bei gleichzeitiger Gabe von Ezetimibe und Simvastatin lässt sich eine Senkung des C-reaktiven Proteins (CRP) um im Mittel 34,8 Prozent erzielen. Dies ist nahezu doppelt so viel wie mit der Statin-Verabreichung allein (18,2 Prozent). Das ist das Resultat einer bei der wissenschaftlichen Jahrestagung des American College of Cardiology (ACC) von Prof. Michael Davidson (Chicago) vorgestellten Studie. Ezetimibe ist ein Cholesterinresorptionsinhibitor, der über ein völlig neues Wirkprinzip spezifisch die Cholesterin-Resorption im Darm hemmt.
Ein erhöhter CRP-Spiegel ist nach Expertenmeinung ein unabhängiger Risikofaktor für koronare Herzkrankheit (KHK). Zwar ist der Zusammenhang zwischen CRP-Senkung und KHK-Reduktion noch nicht bestätigt, ein erhöhtes CRP wird jedoch zunehmend als potenzieller Indikator des koronaren Risikos akzeptiert. Die Forscher gehen davon aus, dass erhöhte CRP-Spiegel als Marker eines entzündlichen Geschehens eine atherosklerosebedingte Dysfunktion des koronaren Endothels anzeigen.

Als starker Prädiktor von Myokardinfarkten ist CRP den Kardiologen seit langem vertraut. Welche Rolle dieses Protein genau in der vaskulären Schädigungskaskade einnimmt, ist noch offen. Aktuelle Experimente mit Endothelzell-Kulturen bestätigen die Aktivierung der Signal-Transduktion durch Nuklear-Faktor kappa B (NFkappaB), wodurch eine Reihe von biochemischen Degradationsvorgängen ausgelöst wird.

Die Wirkung von Ezetimibe (Ezetrol®, Vertrieb durch MSD und Essex Pharma) in Kombination mit einem Statin wurde in einer Reihe von klinischen Studien bestätigt. Es lässt sich mit dieser Strategie bei guter Verträglichkeit eine signifikante zusätzliche Senkung des LDL-Cholesterins erzielen. „Die Koadministration von Ezetimibe zu einer Behandlung mit Simvastatin bewirkt eine bessere LDL-Senkung als die Verdoppelung der Simvastatin-Dosis allein“, betonte Prof. Christie M. Ballantyne (Houston). Das zeigten die Daten einer Analyse von vier Phase-III-Studien.
Insgesamt 540 Patienten mit Hypercholesterinämie erhielten nach dem Zufallsprinzip entweder 10 mg Ezetimibe plus Statin in niedriger Dosis (10 mg) oder Placebo plus Statin in hoher Dosis (80 mg Simvastatin, 80 mg Atorvastatin, 40 mg Pravastatin oder 40 mg Lovastatin). Die Behandlungsdauer betrug zwölf Wochen. Das Resultat: Die Addition von Ezetimibe zu einem niedrig dosierten Statin erzielt eine jeweils ähnlich gute LDL-Cholesterin- und Triglyzerid-Senkung wie die hoch dosierten Statine in Monotherapie. Brigitte Richter

MSD gibt bekannt, dass Ezetrol nach Deutschland von allen Arzneimittelbehörden der Europäischen Union sowie von Island und Norwegen zugelassen worden ist. Aus diesem Grund wurde die deutsche Fach- und Gebrauchsinformation mit den in der EU verwendeten Texten vereinheitlicht.

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Nickolaus, Barbara; Zylka-Menhorn, Vera

Statine als Generika: „Marktjustierung“ nach Patentablauf
Deutsches Ärzteblatt 100, Ausgabe 12 vom 21.03.2003, Seite A-750 / B-638 / C-598
POLITIK: Medizinreport

Mit dem Wirkstoff Simvastatin läuft das erste Patent eines Cholesterinsynthesehemmers aus. Die Generikahersteller haben sich für die Neuordnung des Marktes bereits gut aufgestellt.

Mit der Einführung des ersten Cholesterinsynthesehemmmers im Jahr 1991 (USA) hat die Pharmabranche eine neue Erfolgsgeschichte eingeleitet. Die „Statine“ gehören inzwischen weltweit zu den umsatzstärksten Arzneimitteln – und sie verzeichnen weiterhin Wachstumsraten von zehn Prozent. Diesem „kometenhaften“ Erfolg hat auch die juristische Auseinandersetzung um das vom Markt zurückgezogene Präparat Lipobay® der Bayer AG keinen Abbruch getan. Im Gegenteil: Mit Ablauf der ersten Patente für diese Arzneimittelgruppe hoffen die Generikahersteller nicht nur, sich einen Teil des weltweit 19 Milliarden Dollar großen Marktvolumens zu sichern, sondern es sogar noch zu vergrößern.
Für dieses Rennen ist in Deutschland nun mit Simvahexal® das erste generische Statin des Wirkstoffs Simvastatin eingeführt worden. Das Original wird vom US-Konzern Merck & Co als Zocor® vertrieben und ist nach Angaben des „Handelsblattes“ (13. März) mit rund 5,6 Milliarden Dollar eines der umsatzstärksten Medikamente. Es wird nur noch vom Konkurrenzpräparat Lipitor®/Sortis® des US-Konzerns Pfizer übertroffen (Umsatz 2002: 7,97 Milliarden Dollar).
Eigentlich läuft das Patent für Simvastatin in Deutschland erst am 6. Mai aus, doch die Hexal AG hat sich bei Merck & Co einen Zeitvorsprung von zwei Monaten erkauft. Nach diesem Termin werden auch andere Generikahersteller – wie Ratiopharm und Stada – mit einem eigenen Simvastatin-Präparat auf den deutschen Markt drängen, denn auch dieser verspricht ein großes Potenzial. Schon jetzt nehmen 3,6 Millionen Bundesbürger täglich ein Statin ein, um ihre Cholesterinwerte zu normalisieren.
Ihren Zeitvorteil hat die Hexal AG genutzt, indem sie die Markteinführung von Simvahexal mit einer Aufklärungskampagne zur Infarkt-Prophylaxe für die Bevölkerung verbunden hat. Zusammen mit der Lipid-liga, die den 12. März erstmalig zum „Tag des Cholesterins“ erklärt hatte, erhielten Berliner Bürger, Politiker und Prominente an zwei Standorten (Parlamentarische Gesellschaft und Sony Center) die Gelegenheit, kostenlos ihre Cholesterinwerte zu testen.
Zu den Marketingargumenten für eine Statintherapie gehört nicht nur der Verweis auf die von den Originalherstellern durchgeführten „Meilenstein“-Studien zu den präventiven Effekten der Cholesterinsenker, sondern auch der Verweis auf mögliche Einsparpotenziale im Gesundheitswesen, wie in Berlin auf der Fachveranstaltung „Gesundheitspolitik im Visier: Präventiv behandeln und sparen – ein Paradoxon?“ mitgeteilt wurde.
Fettstoffwechselstörungen sind anerkanntermaßen einer der Hauptrisikofaktoren für die koronare Herzkrankheit (KHK). Allerdings mehren sich die Studien, die zeigen, dass die isolierte Betrachtung eines erhöhten Cholesterinwertes nicht ausreichend ist, um Risikopatienten herauszufiltern. Risikofaktoren wie Alter, Geschlecht, LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin, Triglyzeride, systolischer Blutdruck, Rauchen, familiär auftretender Herzinfarkt oder Diabetes müssen anamnestisch verifiziert, in Korrelation gebracht und sorgfältig interpretiert werden.
Erst dann kann man ein aussagefähiges individuelles Risikoprofil für einen Patienten erstellen. Dies betonte Prof. Gerd Assmann (Münster), dessen PROCAM*-Studie an 20 000 Männern und 10 000 Frauen ein praxisnahes Standardmodell beziehungsweise mit dem Einsatz des „neuronalen Netzes“ ein prognostisches Rechenmodell zur Feststellung von Infarktgefährdung lieferte (siehe DÄ, Heft 8/2003). Nach Assmann gilt als Risikopatient jeder, der ein so genanntes Globalrisiko von mehr als 20 Prozent trägt, innerhalb von zehn Jahren einen Herzinfarkt zu erleiden. Die Ergebnisse der PROCAM-Studie führten zu der mittlerweile fachlich allseits anerkannten Abkehr von Normalwerten beim Cholesterin. Wichtig ist der risikoabhängige Zielwert, der bei Patienten mit höchstem Globalrisiko beim LDL-Cholesterin unter 100 mg/dl, bei mittlerem Risiko bei 130 mg/dl und bei geringem Risiko bei 160 mg/dl als Normwert anzusehen ist.
Assmann zufolge zeigten die Studienergebnisse, dass Infarktgefahren früher häufig falsch und oft überinterpretiert wurden. So könne die Infarktgefahr beim Menschen mit Hochrisiko ohne Beschwerden unter Umständen wesentlich höher als beim Patienten mit bereits diagnostizierter KHK sein. Assmann plädierte daher für eine risikoabhängige Prävention. Danach könnten 15 Prozent (Standardrisikofeststellung) beziehungsweise 25 Prozent (neuronaler Netzeinsatz) aller Herzinfarkte verhindert werden.
Statingabe bei Risikopatienten wirtschaftlich
Auf die Fehlversorgung von Nichtrisikopatienten und die Unterversorgung von Hochrisikopatienten ging Prof. Dr. med. Gerd Glaeske (Bremen) am Beispiel der Therapie bei Frauen ein. Daten der Barmer Ersatzkasse zufolge erhalten bis zu 55 Prozent der Frauen zwischen 50 und 70 Jahren und bis zu 20 Prozent der über 70-Jährigen eine Hormonersatztherapie, obwohl möglicherweise Risiken für Herzinfarkt und Schlaganfall hierdurch anstiegen. „Dagegen ist die Diagnostik und Therapie von Frauen mit Herzerkrankungen beziehungsweise Infarkt noch stark verbesserungsbedürftig“, so Glaeske. Da Frauen beim erlittenen Infarkt weniger klagten, werde ihnen auch weniger medizinische Zuwendung – wie zum Beispiel die Verordnung risikomindernder Statine – zuteil. Die Unterversorgung nach Infarkt führe erwiesenermaßen zu weiteren vermeidbaren kardiovaskulären Ereignissen in der Zukunft und steigere damit erheblich die Therapiekosten. „Bei Risikopatienten eingesetzt, muss die Statingabe – zumal mit einem 30 bis 40 Prozent preisgünstigeren Generikum – daher als wirtschaftlich angesehen werden“, sagte Glaeske.
Mithilfe der Daten der EuroAspire-Studien I und II belegte Prof. Dr. med. Karl Lauterbach (Köln), dass „Unterversorgung Geld kostet“. Doch die evidenzbasierte Medizin komme in Deutschland noch viel zu kurz. Harte Studiendaten zeigten Endpunkte beim Patienten (Herzinfarkt oder Schlaganfall) auf, die mit dem Einsatz bestimmter Medikamente bei überschaubaren Kosten vermeidbar wären. Hierzu gehören nach Angaben von Lauterbach die Statine.
„Ein durch Statine gerettetes Lebensjahr beim Hochrisikopatienten kostet rund 1 000 €, ein gewonnenes Lebensjahr nach einem akuten Infarkt
100 000 €. In der Primärprävention könnten Statine eine neu auftretende KHK um circa 38 Prozent und die Sterblichkeit an Herzinfarkt um circa 24 bis 27 Prozent senken“, erklärte Lauterbach. Generika stellten im Gesundheitswesen ein wichtiges Element zur Verbesserung der derzeit bestehenden Statin-Unterversorgung der Bevölkerung dar. Durch die Verordnung generischer Statine seien vermutlich pro Jahr 1,2 Milliarden Euro einzusparen, aber es werde sicherlich zu etwa 300 000 bis 400 000 zusätzlichen Verordnungen kommen, wenn preisgünstige Präparate auf dem Markt sind. Insgesamt, so Lauterbach, dürfte das Einsparvolumen bei einigen Hundert Millionen Euro liegen.
In Berlin, so erklärte der Allgemeinarzt Dr. med. Wolfgang Kreischer (Berlin), stünden Statine an siebter Stelle der Verordnungen. Wirtschaftlichkeitserwägungen und Angst vor Regressen hätten manchen Arzt davon abgehalten, Statine schon in der Primärprävention einzusetzen. Insoweit sei ein nunmehr zur Verfügung stehendes, wirksames und preiswertes Statin wichtig in der hausärztlichen Praxis, in der eine Stoffwechselstörung beim Patienten meist als Zufallsbefund erkannt und behandelt werde.
Eins steht fest: Mit dem Ablauf der Patente für die Cholesterinsynthesehemmer werden die Karten im Wettbewerb um den Milliardenmarkt der Lipidtherapie neu gemischt. Ob sich die Hypothesen bezüglich der Einsparpotenziale im Gesundheitswesen jedoch verwirklichen lassen, bleibt – trotz der Rechnung von bekannten Gesundheitsökonomen – abzuwarten.
Dr. phil. Barbara Nickolaus
Dr. med. Vera Zylka-Menhorn

© Deutscher Ärzte-Verlag

Rückruf Lipobay

Lipobay

D/Gesundheit/Chemie/Pharma/Unternehmen

Verbraucherschützer fordern mehr Mitsprache bei Arznei-Zulassung

- Verband: Berichte über Lipobay-Schädigungen in Deutschland =

Berlin, 9. August (AFP) - Nach dem Skandal um das Medikament Baycol/Lipobay

des Bayer-Konzerns haben die Verbraucherzentralen mehr Transparenz bei der

Zulassung von Arzneimitteln verlangt. Der Verbraucherzentrale Bundesverband

(vzbv) erklärte am Donnerstag in Berlin, unabhängige Wissenschaftler müssten

endlich Einsichtsrechte in die klinischen Studien der Hersteller erhalten, die

bei der Zulassung von Medikamenten eingereicht werden. Gegenwärtig sei eine

unabhängige Prüfung der Zulassungsunterlagen nicht möglich, wenn

beispielsweise Berichte über Nebenwirkungen auf anderen Märkten vorliegen. Der

Verband forderte die Bundesregierung auch auf, Verbraucherorganisationen mehr

Möglichkeiten der Mitwirkung zu geben. Auch in Deutschland waren demnach

Dutzende Berichte über Schädigungen von Patienten durch den Cholesterin-Senker

Lipobay gemeldet.

Nach Angaben der Verbraucherschützer warnen unabhängige

Arzneimittelinformationsdienste bereits seit Monaten vor starken

Nebenwirkungen des Fettsenkers Lipobay. Allein in Deutschland habe das

zuständige Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte rund 90

Berichte über Muskelzerfall im Zusammenhang mit Lipobay registriert. Bereits

im Oktober 2000 hätten weltweit 482 Berichte über Schädigungen vorgelegen, wie

das unabhängige "arznei-telegramm" berichtet habe. In der Kombination mit

einem bestimmten anderen Mittel liege die Schädigungsrate sogar bei bis zu

zehn Prozent der Anwender.

Der Bayer-Konzern hatte am Mittwoch einen Verkaufsstopp für das Medikament

bekannt gegeben. Zuvor hatte die US-Lebensmittel- und Medikamentenaufsicht FDA

erklärte, sie gehe 31 Fällen nach, in denen die Patienten nach der Behandlung

mit Baycol/Lipobay an Muskelschwäche starben. Mit Baycol/Lipobay werden

weltweit sechs Millionen Menschen behandelt. Es gilt als eines der

umsatzstärksten Medikamente des Bayer-Konzerns.

cp/cha

D/Gesundheit/Chemie/Pharma/Unternehmen

In Deutschland vier Todesfälle im Zusammenhang mit Lipobay

- Bundesamt: Prüfverfahren gegen Arznei bereits seit Juli =

Bonn, 9. August (AFP) - In Deutschland hat es vier Todesfälle im

Zusammenhang mit dem Cholesterin-Medikament Baycol/Lipobay gegeben. Das sagte

Ulrich Hagemann vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte am

Donnerstag in Bonn der Nachrichtenagentur AFP. Insgesamt gebe es 90

Verdachtsfälle, bei denen das Medikament des Bayer-Konzerns zur Auflösung des

Muskelgewebes geführt haben könnte. Durch diese so genannte Rhabdomyolyse

gelangen die "Abfallprodukte" des Zellgewebes in die Niere, wo dies zu

Funktionsbeeinträchtigungen bis hin zum tödlichen Nierenversagen führen kann.

Grundsätzlich empfiehlt das Bundesinstitut für Arzneimittel den Patienten,

Lipobay abzusetzen. Als Alternative könnten zur Senkung der Blutfettwerte

andere Mittel vom Arzt verordnet werden.

Nach Angaben von Hagemann hat das Bundesinstitut bereits Anfang Juli ein

Prüfverfahren zur Risikobewertung des Medikaments eingeleitet. Dabei werde

auch die erhöhte Häufigkeit von schweren Nebenwirkungen untersucht. Das

Verfahren sei noch nicht abgeschlossen. Die Ergebnisse sollten anschließend

mit den anderen europäischen Ländern abgestimmt werden. Im Juni hatten demnach

die zuständigen europäischen Behörden bereits in einem Eilverfahren eine

Änderung auf der Packungsbeilage von Lipobay veranlasst. Die Wechselwirkung

mit dem Medikament Gemfibrozil, das die Nebenwirkungen verstärken kann, wird

seitdem als Gegenanzeige und nicht wie bisher nur als Warnhinweis aufgeführt.

Der Bayer-Konzern hatte am Mittwoch einen Verkaufsstopp für das Medikament

bekannt gegeben. Zuvor hatte die US-Lebensmittel- und Medikamentenaufsicht FDA

erklärte, sie gehe 31 Fällen nach, in denen die Patienten nach der Behandlung

mit Baycol/Lipobay an Muskelschwäche starben.

hex/cp

D/EU/Gesundheit/Chemie/Pharma/Unternehmen

EU-Arzneimittelbehörde prüft seit Juli Risiken von Lipobay

- Weltweit mehr als 480 Fälle von Muskelschwund bekannt =

Brüssel, 9. August (AFP) - Die EU-Arzneitmittelbehörde prüft bereits seit

Juli die Gesundheitsrisiken des Cholesterin-Senkers Baycol/Lipobay, das

mittlerweile mit fast 40 Todesfällen in Verbindung gebracht wird. Ein Sprecher

der EU-Kommission teilte am Donnerstag in Brüssel mit, die Untersuchungen

seien nach dem Bekanntwerden von weltweit 481 Fällen von Muskelschwund im

Zusammenhang mit der Einnahme des Medikaments gegen zu hohen

Blutfett-Spiegel eingeleitet worden. Es sei bekannt gewesen, dass

Baycol/Lipobay mögliche Nebenwirkungen wie die Muskelschwäche haben könne,

sagte Sprecher Gilles Gantelet. Die Mitgliedsstaaten seien dabei gewesen, ihre

Erkenntnisse zu der Überprüfung beizusteuern.

Der Bayer-Konzern sei einer möglichen Empfehlung zum Verbot der Substanz

zuvor gekommen, indem er das Medikament freiwillig vom Markt genommen habe,

sagte der Sprecher weiter. Die Entscheidung, ob ein Medikament auf den Markt

komme oder zurückgezogen werde, liege in den einzelnen Ländern. Weltweit

nahmen bislang rund sechs Millionen Menschen das Bayer-Medikament. Bislang

werden fast 40 Todesfälle mit ihm in Verbindung gebracht, davon vier in

Deutschland und 31 in den USA.

kah/jes

09.08.2001 17:57

Medikamente

Risiko von Nebenwirkungen zeigt sich erst nach der Zulassung

Nachdem die Firma Bayer ihr Cholesterin senkendes Medikament Lipobay/Baycol vom Markt genommen hat, zieht nun auch Fournier Pharma ein Mittel mit dem gleichen Wirkstoff zurück. Zenas enthält wie Lipobay den Wirkstoff Cerivastatin. Zusammen mit einem blutfettsenkenden Wirkstoff kann dieser zu Muskelzerfall führen.

Jetzt erklärt ein Pharmakologe vom Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte, dass Patienten, die auch andere Medikamente nehmen, oft von der Erprobung ausgeschlossen sind.

Von Klaus Koch

(SZ vom 10.08.2001) - Bayer ist mit dem freiwilligen Rückzug von Lipobay offenbar weiteren Maßnahmen der Zulassungsbehörden zuvorgekommen.

Bereits Ende Juni hatte die europäische Arzneimittel-Zulassungsbehörde Emea in London die Verwendung des Medikaments deutlich eingeschränkt.

Derzeit prüfe Emea, ob auch die Nutzen-Risiko-Bilanz ähnlicher Medikamente überprüft werden müsse, sagt Gottfried Kreutz, Leiter der Abteilung klinische Pharmakologie im Bundesinstitut für Arzneimittel und Medizinprodukte (BfArM) in Bonn.

240.000 Menschen nahmen 1999 Cerivastatin

Cerivastatin, die Wirksubstanz in Lipobay und dem Partnermedikament Zenas von Fournier-Pharma, gehört zu einer Gruppe von insgesamt sechs ähnlichen Wirkstoffen, den Statinen.

1999 haben in Deutschland nach Zahlen des Arzneiverordnungsreports 1,6 Millionen Menschen täglich eines der Mittel eingenommen, etwa 240.000 davon Cerivastatin.

Gemeinsam ist den sechs Mitteln, dass sie im Körper die Herstellung von Cholesterin vermindern – die Folge ist, dass der Spiegel der fettähnlichen Substanz im Blut absinkt. Alle sechs werden deshalb als so genannte Cholesterinsenker verschrieben.

Ziel: Vorbeugung gegen Infarkt

Allerdings ist das eigentliche Ziel der Behandlung nicht ein niedrigerer Cholesterinwert, sondern die Vorbeugung gegen Herzinfarkt.   Die Höhe des Cholesterinwerts gibt zwar einen Hinweis auf das Herzinfarktrisiko, doch bisher haben nur drei der sechs zugelassenen Statine – Simvastatin, Pravastatin und Lovastatin – tatsächlich belegt, dass sie zumindest bei bestimmten Patienten das Herzinfarktrisiko um bis zu acht Prozentpunkte verringern können. Diese drei Vertreter sind denn auch am besten erprobt, was ihre Nutzen-Risiko-Bilanz angeht.

Dennoch werden in Deutschland nur vier von zehn Statin-Patienten mit diesen drei Mitteln behandelt. Cerivastatin und auch Atorvastatin, der Marktführer der Gruppe, sind damit typische Nachahmer-Präparate, deren Verkaufserfolg zum einem auf dem guten Ruf ähnlicher Mittel beruht, zum anderen aber auch auf einem niedrigeren Preis.

Möglich ist das, weil Zulassungsbehörden die drei anderen Cholesterinsenker – Atorvastatin, Cerivastatin und Fluvastatin – auch ohne den Nachweis freigeben, dass sie gleichwertig sind.

Zulassung ist immer ein Kompromiss

Das Beispiel Cerivastatin zeigt jetzt aber, dass die Annahme, dass die Studienergebnisse für ein Medikament auch auf ähnliche Medikamente verallgemeinert werden können, ein Irrtum sein kann.

Kreutz räumt ein, dass die Zulassung eines Medikamentes immer ein Kompromiss zwischen der Sicherheit der Patienten und den Interessen der Firmen ist. Die Studien, in denen die Substanzen vor der Zulassung geprüft werden, spiegeln fast nie den Alltag wider: Oft werden in solchen Erprobungen ausdrücklich Patienten ausgeschlossen, die wegen anderer Krankheiten weitere Medikamente nehmen. ÆDeshalb ist es normal, dass sich das wahre Nebenwirkungspotenzial eines Arzneimittels erst nach der Zulassung zeigt“, sagt Kreutz.

Im Zusammenhang mit Cerivastatin liegen seiner Behörde 70 Verdachtsfälle über Muskelschäden vor, darunter vier Todesfälle. Auch bei Einnahme anderer Statine gebe es solche Berichte, allerdings scheine es, dass Nebenwirkungen seltener und weniger schwer seien. Problematisch ist wohl vor allem die Kombination eines Statins mit Gemfibrozil (Gemfi, Gevilon).

Auf Nebenwirkungen achten

Dietrich Höffler von der Arzneimittelkommission der deutschen Ärzteschaft empfiehlt mit Lipobay behandelten Patienten, mit dem Arzt über den Umstieg auf ein anderes Statin zu reden und generell auf Nebenwirkungen wie Muskelschmerzen, Fieber, Erbrechen und dunklen Urin zu achten.

Bereits 1999 gab die Kommission Empfehlungen zum Einsatz der Medikamente. Darin weist sie ausdrücklich darauf hin, entscheidend für den Sinn der Behandlung mit Statinen sei ohnehin nicht der Cholesterinwert allein, sondern die Frage, wie hoch das Herzinfarktrisiko eines Patienten sei. Dazu müssen Ärzte weitere Faktoren wie Alter, Geschlecht, Rauchen, Bluthochdruck, Diabetes und bereits bestehende Herzkrankheiten mit in die Entscheidung einbeziehen.

D/USA/EU/Gesundheit/Chemie/Pharma/Unternehmen/ZF

Münchner Anwalt prüft Sammelklagen gegen Bayer wegen Lipobay

- EU-Arzneimittelbehörde erweitert Studie zu Cholesterinsenkern

(mit Pharma-Kritikern) =

Hamburg/London, 10. August (AFP) - Im Skandal um das Cholesterin-Medikament

Lipobay prüft der Münchner Anwalt Michael Witti Klagen deutscher Betroffener

gegen den Bayer-Konzern. Witti sagte am Freitag im NDR, er habe von Patienten

das erste Mandat erhalten. Zunächst müsse aber geklärt werden, ob das

Medikament tatsächlich ursächlich für schwere Nebenwirkungen und Todesfälle

sei. In Deutschland bringt das Bundesinstitut für Arzneimittel vier Todesfälle

mit Lipobay in Verbindung. Außerdem gibt es 90 Verdachtsfälle, bei denen das

Medikament zur Auflösung des Muskelgewebes geführt haben könnte.

Pharma-Kritiker forderten eine Überprüfung weiterer Bayer-Produkte und

Konsequenzen bei der Medikamentenaufsicht. Die EU-Arzneimittelbehörde weitete

unterdessen ihre Untersuchung auch auf andere Cholesterin senkende Arzneien

aus.

Witti betonte, die Kanzlei sei bereits von Angehörigen von Betroffenen

angesprochen worden, "weil wir eben auch mit den amerikanischen

Anwaltskanzleien zusammenarbeiten". Zu den Möglichkeiten einer Klage im Namen

deutscher Angehöriger in den USA sagte Witti, die amerikanischen Geschädigten,

die ihren Anspruch in den USA anhängig machen könnten, würden "die Türe

aufmachen". In den USA gehen die Behörden 31 Fällen nach, in denen Patienten

nach der Behandlung mit Baycol/Lipobay an Muskelschwäche gestorben sein

könnten. Zu den möglichen Schadensersatzsummen wollte sich Witti, der auch

ehemalige NS-Zwangsarbeiter vertreten hat, nicht äußern.

Ein Sprecher der EU-Arzneimittelbehörde EMEA sagte am Freitag in London,

die Behörde untersuche neben Lipobay nun vorsichtshalber auch andere Mittel,

die die so genannten Statine enthalten. Um welche Produkte es sich handelt,

gab der Sprecher nicht bekannt. Die EU-Behörde und das Bundesinstitut für

Arzneimittel prüfen seit Juli die Gesundheitsrisiken durch Baycol/Lipobay. Die

Untersuchungen waren nach dem Bekanntwerden von weltweit 481 Fällen von

Muskelschwund eingeleitet worden. Bayer hatte das Medikament, das als eines

der umsatzstärksten des Konzerns galt, am Mittwoch vom Markt genommen.

Weltweit nahmen bislang rund sechs Millionen Menschen das Medikament ein.

Der Bayer-kritische Verein "Coordination gegen Bayer-Gefahren" (CBG)

erklärte in Düsseldorf, es sei "unverantwortlich", dass der Konzern Lipobay

erst spät vom Markt genommen habe. Sprecher Philipp Mimkes forderte zugleich

eine verschärfte Überwachung durch die Behörden. Bislang gebe es kein

funktionierendes Meldesytem für Nebenwirkungen. "Tausende von Folgeschäden

bleiben daher unentdeckt", kritisierte er. Unabhängigen Schätzungen zufolge

führten Nebenwirkungen von Arzneien allein in Deutschland jährlich zu 16.000

Todesfällen. Nach Ansicht von CBG gehören neben Lipobay auch andere

Bayer-Präparate wie das Diabetes-Mittel Glucobay, das von Experten als

unverträglich abgelehnt werde, auf den Prüfstand.

hex/cha

Lipobay® (Cerivastatin)

von: Prof. Dr. J. C. Frölich

Erstellt am: 27.05.2001 Aktualisiert am: 09.08.2001

Lipobay® ist ein gut wirksames Arzneimittel zur Senkung

eines erhöhten Cholesterinspiegels. Wegen seltener, aber

schwerwiegender Nebenwirkungen, ist es jedoch seit August

2001 nicht mehr im Handel.

Lipobay® wurde von der Herstellerfirma am 8. August 2001

weltweit vom Markt genommen. Der Grund für die

Marktrücknahme war, dass es unter der Behandlung mit

Lipobay® in sehr seltenen Fällen zu schwerwiegenden

Nebenwirkungen an der Muskulatur (Rhabdomyolyse =

Zerstörung der Muskulatur mit Schmerzen und

Muskelschwäche) gekommen war. Es scheint, dass diese

Nebenwirkung durch die gleichzeitige Einnahme des

ebenfalls zur Senkung der Blutfette eingesetzten Wirkstoffs

Gemfibrozil (z.B. Gevilon®) vermehrt ausgelöst wird. In

Japan bleibt Lipobay® weiterhin erhältlich, weil in Japan

das Gemfibrozil nicht im Handel ist.

Lipobay® ist ein gut wirksames Arzneimittel zur Senkung eines

erhöhten Cholesterinspiegels bei Patienten mit primärer

Hypercholesterinämie (d.h., für die Erhöhung des Cholesterinspiegels

kann keine andere Ursache, z.B. eine Zuckerkrankheit oder eine

Schilddrüsenunterfunktion gefunden werden). Bei Patienten mit

einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z.B.

Arteriosklerose, koronarer Herzkrankheit) wurde für

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer eine lebensverlängernde Wirkung

nachgewiesen. Auch die Häufigkeit von Erkrankungen des

Herz-Kreislaufsystems (z.B. Herzinfarkt, Schlaganfall) kann durch

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer gesenkt werden. Lipobay® ist daher

als HMG-CoA-Reduktase-Hemmer ein empfehlenswertes

Arzneimittel zur Therapie der primären Hypercholesterinämie.

Für Lipobay® muss der Arzt ein Rezept ausstellen (rezeptpflichtig).

Wirkungsweise

Lipobay® enthält als wirksamen Inhaltsstoff Cerivastatin, das zur

Wirkstoffgruppe der HMG-CoA-Reduktase-Hemmer gehört und zur

Therapie der Hypercholesterinämie (Fettstoffwechselstörung)

eingesetzt wird.

Als Hypercholesterinämie wird eine erhöhte

Cholesterinkonzentration im Blut bezeichnet (über 250mg/dl). Die

Hypercholesterinämie ist ein wesentlicher Risikofaktor für das

Entstehen der Arteriosklerose (Arterienverkalkung) und allen damit

verbundenen Komplikationen (Durchblutungsstörungen, Herzinfarkt,

Schlaganfall. Die Reduktion der Cholesterinkonzentration führt

nachweislich zu einer Abnahme aller dieser Erkrankungen. Vor

diesem Hintergrund ist die Behandlung der Hypercholesterinämie

eine therapeutisch sinnvolle Maßnahme.

Je nach Ursache unterscheidet man zwischen der sogenannten

sekundären sowie primären Hypercholesterinämie. Die sekundäre

Hypercholesterinämie ist die Folgeerscheinung eines Grundleidens

(z.B. Diabetes mellitus, Schilddrüsenunterfunktion oder

Alkoholismus). Die Therapie der sekundären Hypercholesterinämie

erfolgt daher indirekt durch die Behandlung des Grundleidens. Im

Vergleich zur sekundären Form liegt bei der primären

Hypercholersterinämie eine angeborene Störung des

Cholesterinstoffwechsels vor.

Das Cholesterin besitzt im Körper wichtige Funktionen. Zum

einen ist Cholesterin die Ausgangssubstanz für die Bildung der

Gallensäuren und Steroidhormone (dazu gehören z.B. die

männlichen und weiblichen Sexualhormone). Zum anderen ist das

Cholesterin ein unverzichtbarer Bestandteil der Zellmembranen. Es

ist daher nachvollziehbar, dass der Körper selbst in der Lage ist

Cholesterin zu produzieren, wodurch er von der Cholesterinzufuhr

über die Nahrung unabhängig ist. Die körpereigene

Cholesterinproduktion wird normalerweise durch den

Cholesterinbedarf der Körperzellen geregelt: Wenn die Zellen mehr

Cholesterin benötigen kann über spezielle Regulationsmechanismen

die Bildung von Cholesterin besonders in der Leber erhöht werden.

Das Cholesterin wird zusammen mit den Fetten (Triglyceriden) in

Form von verschiedenen Lipoproteinen im Blut transportiert, die

verschiedene Aufgaben haben. Die wichtigsten Lipoproteine sind das

LDL (low density lipoprotein) und das HDL (high density lipoprotein).

Sehr vereinfacht gesagt, ist das LDL für die Versorgung der

Körperzellen mit Cholesterin zuständig: Das LDL zirkuliert im Blut

und dockt an Bindungsstellen (LDL-Rezeptoren) auf den Zellen an,

wodurch den Körperzellen das Cholesterin zur Verfügung gestellt

wird. Das HDL dagegen ist sozusagen die "Cholesterin-Müllabfuhr",

denn es kann das Cholesterin aus dem Blut aufnehmen und zurück

zur Leber transportieren. So senkt es den Cholesterinspiegel im Blut

und wird daher auch als "gutes" Cholesterin bezeichnet. Es steigt

z.B. bei regelmäßiger körperlicher Aktivität (Wandern, Sport) an.

Bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie ist die Anzahl

der LDL-Rezeptoren erniedrigt, wodurch das im Blut zirkulierende

LDL-Cholesterin nicht oder nur vermindert in die Zellen aufgenommen

werden kann. Dies führt trotz hoher LDL-Blutspiegel zu einer

Unterversorgung der Körperzellen mit Cholesterin, wodurch in der

Leber vermehrt Cholesterin gebildet und in die Blutbahn abgegeben

wird. Bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie liegt also eine

krankhaft gesteigerte körpereigene Cholesterinproduktion vor, da das

gebildete Cholesterin nicht ausreichend von den Körperzellen

aufgenommen wird.

Die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer greifen nun in die körpereigene

Cholesterinproduktion ein und hemmen ein für die Synthese

entscheidendes Enzym (Katalysator), die sog.

HMG-CoA-Reduktase. Hierdurch wird die körpereigene

Cholesterinbildung vermindert. Letztlich entscheiden ist aber, dass

durch die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer außerdem vermehrt

LDL-Rezeptoren gebildet werden, so dass das LDL-Cholesterin

(sogenanntes "schlechtes" Cholesterin) vermehrt aus dem Blut in die

Zellen aufgenommen werden kann, wodurch sich der

Cholesterinspiegel normalisiert.

Anwendungsgebiete (Indikationen)

Primäre Hypercholesterinämie mit oder ohne erhöhten

Blutfettwerten (Hypertriglyceridämie)

Lipobay® sollte nur dann angewandt werden, wenn eine

cholesterinarme Diät alleine zu keiner ausreichenden

Senkung des Cholesterinspiegels geführt hat. Außerdem

sollten vor Beginn der Therapie sekundäre Ursachen für die

Hypercholesterinämie ausgeschlossen werden.

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Wann sollte das Medikament nicht eingenommen werden?

Entzündliche Muskelerkrankungen (Myopathie),

Leberfunktionsstörungen oder unklare, dauerhafte Erhöhungen

der Leberenzymwerte (Transaminasen) im Blut auf mehr als

das 3-fache des oberen Normwertes.

Schwangerschaft und Stillzeit sowie Frauen im gebärfähigen

Alter, die keine geeigneten Verhütungsmethoden anwenden.

Überempfindlichkeit gegenüber Cerivastatin oder einem

anderen Bestandteil von Lipobay®.

Die wichtigsten unerwünschten

Wirkungen (Nebenwirkungen)

Lipobay® wird allgemein gut vertragen. Auftretende Nebenwirkungen

sind in der Regel leichter und vorübergehender Natur.

Gelegentlich (weniger als 1 von 100 Patienten)

Gelegentlich wurden Bauchschmerzen

(Abdominalschmerzen), Kopfschmerzen, Blähungen,

Verstopfung, Verdauungsbeschwerden (Dyspepsie), Durchfall

(Diarrhoe), Kraftlosigkeit (Asthenie), Muskelschmerzen

(Myalgien), Übelkeit sowie Hautausschläge beobachtet.

Selten (weniger als 1 von 100 Patienten)

Selten wurden Arm- und Beinschmerzen, Gelenkschmerzen

(Arthralgie), Muskelschwäche (Myasthenie), Schlaflosigkeit,

Taubheitsgefühle sowie ein Kribbeln der Haut (Parästhesien),

Schwindel (Vertigo) und Sehstörungen beobachtet.

Weitere Nebenwirkungen

Lipobay® kann einen Anstieg der Serum-Transaminasen

(sogenannte Leberwerte) auslösen. Dieser Anstieg ist den

meisten Fällen nur geringfügig und vorübergehend. Bei einigen

wenigen Patienten wurde allerdings ein starker Anstieg auf

mehr als das dreifache des oberen Normwertes beobachtet.

Nach Absetzen von Lipobay® normalisierten sich die Werte

wieder. Die Serum-Transaminasen sind unter Lipobay®

regelmäßig zu kontrollieren. Die Blutkonzentration der

Transaminasen ist normalerweise gering, steigt aber bei

bestimmten Erkrankungen infolge von Zellzerstörungen an.

Hierzu gehören u.a. Lebererkrankungen. Die Bestimmung der

Serum-Transaminasen kann daher einen Hinweis auf

vorliegende Erkrankungen liefern.

Bei etwa 2 von 100 Patienten wurde ein klinisch relevanter

Anstieg der Serum-Creatininphosphokinase (CPK)

beobachtet. Die CPK ist ein Muskelenzym, das bei

Muskelschädigungen in erhöhter Konzentration in der

Blutbahn nachweisbar ist. Die CPK-Werte sind regelmäßig zu

kontrollieren. Bei deutlich erhöhten CPK-Werte (mehr als

10-fach) sollte Lipobay® abgesetzt werden.

Einzelfälle

In Einzelfällen wurde eine Auflösung von Muskelfasern

(Rhabdamyolyse) mit nachfolgendem Nierenversagen

beobachtet. Des Weiteren wurden eine Entzündung der Leber

(Hepatitis) bzw. der Muskeln (Myositis) beobachtet.

Außerdem wurden Angioödeme beobachtet. Angioödeme sind

allergische Wasseransammlungen unter der Haut oder

Schleimhäuten, die in Einzelfällen schwerwiegend verlaufen

können, wenn infolge einer Anschwellung des Kehlkopfes,

Rachens und/oder der Zunge Atemnot auftritt.

Wechselwirkungen mit anderen

Medikamenten

Für viele Arzneimittel sind die Wechselwirkungen mit anderen

Arzneimitteln zahlreich und teilweise unvorhersehbar. Um

Ihrem Arzt die Einschätzung zu erleichtern, sollten Sie ihn

über alle Medikamente, die Sie regelmäßig oder gelegentlich

einnehmen, unterrichten, auch wenn Sie die Medikamente

selbst gekauft oder von einem weiteren behandelnden Arzt

erhalten haben.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Lipobay® und dem zur

Therapie von bakteriellen Entzündungen eingesetzten

Erythromycin (z.B. Eryhexal®) oder dem bei Pilzinfektionen

eingesetzten Itraconazol (z.B. Sempera®) können die

Lipobay®-Plasmaspiegel deutlich erhöht sein. Die erhöhten

Plasmaspiegel beeinflussten aber weder die Sicherheit noch

die Verträglichkeit von Lipobay®.

Das z.B. nach Nierentransplantationen eingesetzte

Ciclosporin (z.B. Sandimmun®) kann den Plasmaspiegel von

Lipobay® um das 3- bis 5-fache erhöhen. Bei Patienten, die

mit Ciclosporin behandelt werden, sollte eine

Lipobay®-Therapie daher mit einer möglichst niedrigen Dosis

begonnen werden. Dosiserhöhungen sollten vorsichtig und

unter sorgfältiger Beobachtung erfolgen.

Bei kombinierter Anwendung von Lipobay® und den ebenfalls

bei Hypercholesterinämie eingesetzten

Ionenaustauscherharzen u.a. Colestyramin (z.B.

Quantalan®) können die Lipobay®-Plasmaspiegel erniedrigt

sein. Lipobay® sollte daher mindestens 4 Stunden nach Gabe

von Ionenaustauscherharzen verabreicht werden, um eine

Bindung von Lipobay® an das Harz zu vermeiden. Bei

Berücksichtigung dieses Einnahmeschemas kann die

Kombination von Lipobay® mit einem Ionenaustauscherharz

therapeutisch sinnvoll sein, da die cholesterinsenkende

Wirkung gesteigert wird.

Bei gleichzeitiger Gabe von Gemfibrozil (z.B. Gevilon®) und

Lipobay® ist das Risiko einer Rhabdomyolyse (Auflösung von

Muskelfasern) erhöht. Die Kombination dieser beiden

Arzneimittel wird daher nicht empfohlen.

Dosierung und Anwendung

Dosierung

Die übliche Anfangsdosis beträgt 1-mal täglich 0,1 mg Lipobay®. Die

Dosierung sollte dann individuell in 0,1 mg-Schritten angepasst

werden. Zwischen einzelnen Dosiserhöhungen sollte aber ein

Zeitraum von mindestens 4 Wochen liegen, da die maximale

therapeutische Wirkung erst nach ca. 4 Wochen erreicht ist. Die

maximale Tagesdosis beträgt 0,3 mg Lipobay®.

Bei Patienten mit Nierenfunktionsstörungen sollte die Therapie

ebenfalls mit 1-mal täglich 0,1 mg Lipobay® begonnen werden. Eine

Erhöhung der Dosis auf maximal 0,2 mg Lipobay® sollte

zurückhaltend erfolgen.

Anwendung

Vor einer Therapie mit Lipobay® sollte eine cholesterinsenkende Diät

begonnen werden, die während des gesamten Therapiezeitraums

fortgesetzt werden sollte. Die Filmtabletten werden unzerkaut mit

reichlich Flüssigkeit eingenommen. Die Einnahme kann zu jeder

Tageszeit und unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Die Dauer

der Therapie ist zeitlich nicht begrenzt und wird von Ihrem

behandelnden Arzt bestimmt.

Darreichungsform

Filmtabletten: 0,1 mg; 0,2 mg; 0,3 mg

Schwangerschaft und Stillzeit

Aufgrund fehlender Erfahrungen darf Lipobay® aus Gründen der

Vorsicht während der Schwangerschaft und Stillzeit nicht

eingesetzt werden. In Stillzeit sollte Lipobay® ebenfalls nicht

eingesetzt werden, da nicht bekannt ist, ob der Wirkstoff in die

Muttermilch übertritt oder nicht.

Hersteller

Bayer Vital GmbH

Sortis® (Atorvastatin)

von: Prof. Dr. J. C. Frölich

Erstellt am: 26.05.2001

Sortis® ist ein gut wirksames Arzneimittel zur Senkung eines

erhöhten Cholesterinspiegels bei Patienten mit primärer

Hypercholesterinämie (d.h., für die Erhöhung des

Cholesterinspiegels kann keine andere Ursache, z.B. eine

Zuckerkrankheit oder eine Schilddrüsenunterfunktion

gefunden werden).

Bei Patienten mit einem erhöhten Risiko für

Herz-Kreislauf-Erkrankungen (z.B. Arteriosklerose, koronarer

Herzkrankheit) wurde für HMG-CoA-Reduktase-Hemmer eine

lebensverlängernde Wirkung nachgewiesen. Auch die Häufigkeit von

Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems (z.B. Herzinfarkt,

Schlaganfall) kann durch HMG-CoA-Reduktase-Hemmer gesenkt

werden. Sortis® ist daher ein empfehlenswertes Arzneimittel zur

Therapie der primären Hypercholesterinämie.

Für Sortis® muss der Arzt ein Rezept ausstellen (rezeptpflichtig).

Wirkungsweise

Sortis® enthält als wirksamen Inhaltsstoff Atorvastatin, das zur

Wirkstoffgruppe der HMG-CoA-Reduktase-Hemmer gehört und zur

Therapie der Hypercholesterinämie (Fettstoffwechselstörung)

eingesetzt wird.

Als Hypercholesterinämie wird eine erhöhte

Cholesterinkonzentration im Blut bezeichnet (über 250mg/dl). Die

Hypercholesterinämie ist ein wesentlicher Risikofaktor für das

Entstehen der Arteriosklerose (Arterienverkalkung) und allen damit

verbundenen Komplikationen (Durchblutungsstörungen, Herzinfarkt,

Schlaganfall. Die Reduktion der Cholesterinkonzentration führt

nachweislich zu einer Abnahme aller dieser Erkrankungen. Vor

diesem Hintergrund ist die Behandlung der Hypercholesterinämie

eine therapeutisch sinnvolle Maßnahme.

Je nach Ursache unterscheidet man zwischen der sog. sekundären

sowie primären Hypercholesterinämie. Die sekundäre

Hypercholesterinämie ist die Folgeerscheinung eines Grundleidens

(z.B. Diabetes mellitus, Schilddrüsenunterfunktion oder

Alkoholismus). Die Therapie der sekundären Hypercholesterinämie

erfolgt daher indirekt durch die Behandlung des Grundleidens. Im

Vergleich zur sekundären Form liegt bei der primären

Hypercholersterinämie eine angeborene Störung des

Cholesterinstoffwechsels vor.

Das Cholesterin besitzt im Körper wichtige Funktionen. Zum einen

ist Cholesterin die Ausgangssubstanz für die Bildung der

Gallensäuren und Steroidhormone (dazu gehören z.B. die

männlichen und weiblichen Sexualhormone). Zum anderen ist das

Cholesterin ein unverzichtbarer Bestandteil der Zellmembranen. Es

ist daher nachvollziehbar, dass der Körper selbst in der Lage ist

Cholesterin zu produzieren, wodurch er von der Cholesterinzufuhr

über die Nahrung unabhängig ist. Die körpereigene

Cholesterinproduktion wird normalerweise durch den

Cholesterinbedarf der Körperzellen geregelt: Wenn die Zellen mehr

Cholesterin benötigen kann über spezielle Regulationsmechanismen

die Bildung von Cholesterin besonders in der Leber erhöht werden.

Das Cholesterin wird zusammen mit den Fetten (Triglyceriden) in

Form von verschiedenen Lipoproteinen im Blut transportiert, die

verschiedene Aufgaben haben. Die wichtigsten Lipoproteine sind das

LDL (low density lipoprotein) und das HDL (high density lipoprotein).

Sehr vereinfacht gesagt, ist das LDL für die Versorgung der

Körperzellen mit Cholesterin zuständig: Das LDL zirkuliert im Blut

und dockt an Bindungsstellen (LDL-Rezeptoren) auf den Zellen an,

wodurch den Körperzellen das Cholesterin zur Verfügung gestellt

wird. Das HDL dagegen ist sozusagen die "Cholesterin-Müllabfuhr",

denn es kann das Cholesterin aus dem Blut aufnehmen und zurück

zur Leber transportieren. So senkt es den Cholesterinspiegel im Blut

und wird daher auch als "gutes" Cholesterin bezeichnet. Es steigt

z.B. bei regelmäßiger körperlicher Aktivität (Wandern, Sport) an.

Bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie ist die Anzahl

der LDL-Rezeptoren erniedrigt, wodurch das im Blut zirkulierende

LDL-Cholesterin nicht oder nur vermindert in die Zellen aufgenommen

werden kann. Dies führt trotz hoher LDL-Blutspiegel zu einer

Unterversorgung der Körperzellen mit Cholesterin, wodurch in der

Leber vermehrt Cholesterin gebildet und in die Blutbahn abgegeben

wird. Bei Patienten mit primärer Hypercholesterinämie liegt also eine

krankhaft gesteigerte körpereigene Cholesterinproduktion vor, da das

gebildete Cholesterin nicht ausreichend von den Körperzellen

aufgenommen wird.

Die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer greifen nun in die körpereigene

Cholesterinproduktion ein und hemmen ein für die Synthese

entscheidendes Enzym (Katalysator), die sog.

HMG-CoA-Reduktase. Hierdurch wird die körpereigene

Cholesterinbildung vermindert. Letztlich entscheiden ist aber, dass

durch die HMG-CoA-Reduktase-Hemmer außerdem vermehrt

LDL-Rezeptoren gebildet werden, so dass das LDL-Cholesterin

(sogenanntes "schlechtes" Cholesterin) vermehrt aus dem Blut in die

Zellen aufgenommen werden kann, wodurch sich der

Cholesterinspiegel normalisiert.

Anwendungsgebiete (Indikationen)

Senkung erhöhter Gesamtcholesterin-, LDL-Cholesterin- sowie

Trigylceridspiegel bei Patienten mit primärer

Hypercholesterinämie, wenn Diät und andere

nicht-medikamentöse (nicht-pharmakologische) Maßnahmen

keine ausreichende Wirkung erbringen.

Senkung von Gesamt- und LDL-Cholesterin bei Patienten mit

homozygoter Hypercholesterinämie, entweder in

Kombination mit anderen lipidsenkenden Maßnahmen (z.B.

LDL-Apherese, die gezielte Entfernung des LDL-Cholesterins

aus dem Blut) oder alleinige therapeutische Maßnahme, wenn

andere lipidsenkende Maßnahmen nicht verfügbar sind.

Die homozygote Hypercholesterinämie ist eine besonders schwere

Form der erblichen Hypercholesterinämie, da hier die

LDL-Rezeptoren fast vollständig fehlen bzw. funktionslos sind und

somit der Organismus nicht in der Lage ist, die Cholesterinspiegel im

Blut zu senken. Die Cholesterinspiegel liegen bei diesen Patienten

zwischen 500-1200mg/dl (Normalwert unter 250 mg/dl).

Gegenanzeigen (Kontraindikationen)

Wann sollte das Medikament nicht eingenommen werden?

Aktive Lebererkrankungen oder unklare, dauerhafte

Erhöhungen der Leberenzymwerte (Transaminasen) im Blut

auf mehr als das 3-fache des oberen Normwertes.

Entzündliche Muskelerkrankungen (Myopathie)

Schwangerschaft und Stillzeit

Frauen im gebärfähigen Alter, die keine geeigneten

Verhütungsmethoden anwenden.

Überempfindlichkeit gegenüber Atorvastatin oder einem

anderen Bestandteil von Sortis®.

Die wichtigsten unerwünschten

Wirkungen (Nebenwirkungen)

Sortis® wird allgemein gut vertragen. Auftretende Nebenwirkungen

sind in der Regel leichter und vorübergehender Natur.

Gelegentlich (mehr als 1 von 100 Patienten)

Die häufigsten Nebenwirkungen sind Verstopfung, Blähungen,

Verdauungsstörungen (Dyspepsie), Bauchschmerzen,

Kopfschmerzen, Übelkeit, Muskelschmerzen (Myalgien),

Kraftlosigkeit (Asthenie), Durchfall sowie Schlafstörungen.

Selten (weniger als 1 von 100 Patienten)

In seltenen Fällen wurden entzündliche Muskelerkrankungen

(Myopathien) sowie eine Auflösung von Muskelfasern

(Rhabdomyolyse) beobachtet.

Weitere in seltenen Fällen beobachtete Nebenwirkungen

waren Taubheitsgefühle sowie ein Kribbeln der Haut

(Parästhesien).

Weitere seltene Nebenwirkungen können sein:

Brustschmerzen, Entzündungen der Bauchspeicheldrüse

(Pankreatitis) sowie der Leber (Hepatitis), Gelbsucht (Ikterus),

eine Erniedrigung der Anzahl der Blutplättchen

(Thrombozytopenie).

Außerdem wurden selten allergische Reaktionen

einschließlich angioneutrotischen Ödemen (allergische

Schwellungen der Haut und der Schleimhäute mit

Atembeschwerden bis hin zum Erstickungsgefühl)

beobachtet.

Weitere Nebenwirkungen

Sortis® kann einen Anstieg der Serum-Transaminasen

(sogenannte Leberwerte) auslösen. Dieser Anstieg ist den

meisten Fällen nur geringfügig und vorübergehend. Bei einigen

wenigen Patienten wurde allerdings ein starker Anstieg auf

mehr als das dreifache des oberen Normwertes beobachtet.

Nach Absetzen von Sortis® normalisierten sich die Werte

wieder. Die Serum-Transaminasen sind unter Sortis®

regelmäßig zu kontrollieren. Die Blutkonzentration der

Transaminasen ist normalerweise gering, steigt aber bei

bestimmten Erkrankungen infolge von Zellzerstörungen an.

Hierzu gehören u.a. Lebererkrankungen. Die Bestimmung der

Serum-Transaminasen kann daher einen Hinweis auf

vorliegende Erkrankungen liefern.

Bei etwa 2,5 Prozent der Patienten wurde ein klinisch

relevanter Anstieg der Serum-Creatininphosphokinase

(CPK) beobachtet. Die CPK ist ein Muskelenzym, das bei

Muskelschädigungen in erhöhter Konzentration in der

Blutbahn nachweisbar ist. Die CPK-Werte sind regelmäßig zu

kontrollieren. Bei deutlich erhöhten CPK-Werte (über 10-fach)

sollte Sortis® abgesetzt werden.

Wechselwirkungen mit anderen

Medikamenten

Für viele Arzneimittel sind die Wechselwirkungen mit anderen

Arzneimitteln zahlreich und teilweise unvorhersehbar. Um

Ihrem Arzt die Einschätzung zu erleichtern, sollten Sie ihn

über alle Medikamente, die Sie regelmäßig oder gelegentlich

einnehmen, unterrichten, auch wenn Sie die Medikamente

selbst gekauft oder von einem weiteren behandelnden Arzt

erhalten haben.

Bei anderen HMG-CoA-Reduktase-Hemmern wurde bei der

kombinierten Anwendung mit nachfolgend aufgeführten

Arzneistoffen ein erhöhtes Risiko für das Auftreten einer

Myopathie (Muskelschäden) beobachtet, wobei in seltenen

Fällen eine Rhabdomyolyse (Auflösung von Muskelfasern) mit

Nierenversagen aufgetreten ist. Zu diesen Arzneistoffen

gehören u.a. die ebenfalls bei Hypercholesterinämie

eingesetzten Fibrate (z.B. Cedur®) sowie die

Nikotinsäurederivate (Niacin), die u.a. bei

Durchblutungsstörungen eingesetzt werden.

Sortis® wird in der Leber über ein Enzym (körpereigener

Katalysator) abgebaut. Arzneistoffe, die die Aktivität dieses

Enzyms hemmen, können daher den Abbau von Sortis®

herabsetzen, seine Konzentration im Blut erhöhen, wodurch

die Wirkung sowie Nebenwirkungen (Myopathie,

Rhabdomyolyse) verstärkt sind. Sortis® sollte daher mit den

nachfolgend aufgeführten Arzneistoffen nur

zurückhaltend kombiniert werden: Ciclosporin

(Sandimmun®: nach Organverpflanzungen),

Makrolidantibiotika (u.a. Erythromycin, Clarithromycin,

Josamycin und Spiromycin) sowie Mittel gegen Pilzinfektionen

(Antimykotika) von Azol-Typ (u.a. Itraconazol z.B.

Sempera®).

Bei gleichzeitiger Anwendung von Sortis® und dem zur

Therapie der Herzschwäche (Herzinsuffizienz) eingesetzten

Digoxin (z.B. Lanicor®) muss mit einer therapeutisch

relevanten Erhöhung der Digoxin-Plasmaspiegel gerechnet

werden. Zur Vermeidung von Nebenwirkungen kann daher eine

Reduktion der Digoxin-Dosierung erforderlich sein.

Sortis® kann bei gleichzeitiger Anwendung oraler

Kontrazeptiva (die "Pille") die Hormonkonzentration im Blut

erhöhen. Dieser Konzentrationsanstieg sollte bei der Wahl der

Stärke des oralen Verhütungsmittels berücksichtigt werden.

Bei kombinierter Anwendung von Sortis® und dem ebenfalls

bei Hypercholesterinämie eingesetzten Colestipol

(Cholestabyl®) können die Sortis®-Plasmaspiegel erniedrigt

sein. Dies ist allerdings therapeutisch unbedeutend, da die

Kombination stärker cholesterinsenkend wirkt als die alleinige

Gabe der Wirkstoffe.

Magnesium- sowie Aluminium-haltige Antazida (Mittel zur

Neutralisierung der Magensäure, z.B. Gelusil®) können die

Aufnahme von Sortis® aus dem Darm herabsetzen. Inwieweit

dies therapeutisch bedeutsam ist, kann derzeit noch nicht

beurteilt werden, dennoch sollten die Einnahme von Sortis®

aus Gründen der Vorsicht zeitlich versetzt zur

Antazida-Anwendung erfolgen.

Bei gleichzeitiger Anwendung von Sortis® und dem

blutgerinnungshemmenden Warfarin (z.B. Coumadin®) kann

eine vorübergehende verstärkte Warfarin-Wirkung auftreten,

die sich aber im weiteren Therapieverlauf normalisiert.

Dennoch sollte der Quick-Wert regelmäßig überprüft werden.

Dosierung und Anwendung

Dosierung

Die übliche Anfangsdosis beträgt 1-mal täglich 10 mg Sortis®. Die

Dosierung sollte dann individuell entsprechend des

Ausgangs-LDL-Cholesterinwertes, dem Ziel der Therapie sowie dem

Ansprechen des Patienten angepasst werden. Zwischen einzelnen

Dosiserhöhungen sollte aber ein Zeitraum von mindestens 4 Wochen

liegen, da die maximale therapeutische Wirkung erst nach ca. 4

Wochen erreicht ist. Die maximale Tagesdosis beträgt 80 mg

Sortis®.

Anwendung

Vor einer Therapie mit Sortis® sollte eine cholesterinsenkende Diät

begonnen werden, die während des gesamten Therapiezeitraums

fortgesetzt werden sollte. Die Filmtabletten werden unzerkaut mit

reichlich Flüssigkeit eingenommen. Die Einnahme kann zu jeder

Tageszeit und unabhängig von den Mahlzeiten erfolgen. Die Dauer

der Therapie ist zeitlich nicht begrenzt und wird von Ihrem

behandelnden Arzt bestimmt.

Darreichungsform

Filmtabletten: 10 mg; 20 mg

Schwangerschaft und Stillzeit

Schwangerschaft

Tierversuche ergaben Hinweise, dass Sortis die embryonalen

Entwicklung beeinflussen kann. So war die Lebensfähigkeit sowie

das Wachstum neugeborener Ratten beeinträchtigt. Inwieweit diese

Ergebnisse auf den Menschen übertragbar sind, ist nicht untersucht.

Aufgrund fehlender Daten kann die Sicherheit einer Anwendung von

Sortis® in der Schwangerschaft nicht beurteilt werden, so dass

Sortis® in der Schwangerschaft nicht angewandt werden darf.

Stillzeit

Sortis® ging im Tierversuch in die Muttermilch über und erreichte dort

wirksame Konzentrationen. Inwieweit Sortis® in die menschliche

Muttermilch übergeht ist nicht bekannt. Da die Sicherheit einer

Sortis®-Therapie in der Stillzeit nicht beurteilt werden kann, darf

Sortis® aus Gründen der Vorsicht während dieser Zeit nicht

angewandt werden.

Hersteller

PARKE-DAVIS GMBH, ein Unternehmen der Pfizer-Gruppe;

Gödecke GmbH, ein Unternehmen der Pfizer-Gruppe; PFIZER

GmbH; MackMack, Illertissen: Heinrich Mack Nachf. GmbH & Co.

KG, ein Unternehmen der Pfizer-Gruppe

Lipiqol

0,1 mg, 0,2 mg, 0,3 mg, 0,4 mg

HMG-CoA-Reduktase-Hemmer

Zusammensetzung

Eigenschaften/Wirkungen

Pharmakokinetik

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Dosierung/Anwendung

Anwendungseinschränkungen

Unerwünschte Wirkungen

Interaktionen

Überdosierung

Sonstige Hinweise

Packungen

Zusammensetzung

1 Lacktablette Lipiqol 0,1 mg enthält:

Wirkstoff: 0,1 mg Cerivastatin-Natrium.

Hilfsstoffe: Excip. pro compresso obducto.

1 Lacktablette Lipiqol 0,2 mg enthält:

Wirkstoff: 0,2 mg Cerivastatin-Natrium.

Hilfsstoffe: Excip. pro compresso obducto.

1 Lacktablette Lipiqol 0,3 mg enthält:

Wirkstoff: 0,3 mg Cerivastatin-Natrium.

Hilfsstoffe: Excip. pro compresso obducto.

1 Lacktablette Lipiqol 0,4 mg enthält:

Wirkstoff: 0,4 mg Cerivastatin-Natrium.

Hilfsstoffe: Excip. pro compresso obducto.

Eigenschaften/Wirkungen

Cerivastatin ist ein synthetisch hergestellter, spezifischer Hemmer der

Cholesterinsynthese. Cerivastatin hemmt das Enzym HMG-CoA-Reduktase

(3-Hydroxy-3-Methylglutaryl-Coenzym A) spezifisch und kompetitiv. Dieses

Enzym katalysiert den geschwindigkeitsbestimmenden Schritt der

Cholesterinsynthese, die Umwandlung von HMG-CoA zu Mevalonsäure. Der

Hauptwirkungsort von Cerivastatin ist die Leber.

Durch die Senkung des intrazellulären Cholesteringehaltes stimulieren die

HMG-CoA-Reduktasehemmer die Synthese der LDL-Rezeptoren in der Leber und

erhöhen dadurch die LDL-Cholesterin-Clearance und senken das

Gesamtcholesterin und das LDL-Cholesterin im Serum.

Eine gemeinsame Analyse der Daten aus klinischen Studien an Patienten mit

Hypercholesterinämie vom Typ IIa und IIb hat gezeigt, dass Cerivastatin das

Gesamt-, LDL-Cholesterin- und Triglyceride dosisabhängig senkt sowie

HDL-Cholesterin erhöht.

In tierexperimentellen Untersuchungen beim Hund wurde eine toxische Wirkung

auf die Hoden festgestellt. Diese Beobachtung scheint jedoch keine klinische

Bedeutung zu besitzen.

Pharmakokinetik

Absorption

Cerivastatin wird rasch und nahezu vollständig im Gastrointestinaltrakt resorbiert

und erreicht die maximale Plasmakonzentration (cmax) 2-3 Stunden nach

Verabreichung. Die maximale Konzentration und die Fläche unter der

Plasmaspiegel-Kurve (AUC) steigen dosisabhängig über einen Dosisbereich von

0,05 bis 0,4 mg. (Durchschnittliche cmax-Werte für 0,1 mg: 1,29 µg/L; 0,2 mg:

2,40 µg/L; 0,3 mg: 3,75 µg/L).

Die interindividuelle Variabilität der AUC- und cmax-Werte beträgt 30-40%.

Die absolute Bioverfügbarkeit von Cerivastatin beträgt ca. 60%. Die

Bioverfügbarkeit der Lacktabletten entspricht derjenigen einer oral verabreichten

Cerivastatin-Lösung mit ähnlichen cmax- und tmax-Werten. Die Pharmakokinetik

von Cerivastatin wird durch gleichzeitige Nahrungseinnahme nicht beeinträchtigt.

Distribution

Cerivastatin wird im Plasma zu mehr als 99% an Proteine, hauptsächlich Albumin,

gebunden. Das Verteilungsvolumen im Steady-State von 0,3 l/kg Körpergewicht

zeigt, dass die Substanz nur wenig ins Gewebe penetriert. Bei wiederholter

Verabreichung wurde keine Akkumulation beobachtet.

Metabolismus

Beim Menschen bestehen zwei gleichermassen wichtige Metabolisierungswege:

die Demethylierung des Benzylmethyläthers, die vor allem zum Metaboliten M-1

führt, sowie die Hydroxylierung an einer Methylgruppe des

6-Isopropyl-Substituenten, die zum Metaboliten M-23 führt. Als Produkt der

kombinierten Biotransformationsreaktionen tritt auch in unbedeutendem Ausmass

der Metabolit M-24 auf. Alle drei Metaboliten sind aktive Hemmer der

HMG-CoA-Reduktase mit einem ähnlichen ED50-Wert wie das

Ausgangsmedikament, was die Gesamtwirkung des Präparats unterstützt.

In-vitro-Versuche mit humanen Lebermikrosomen und Zellen, die humane

Cytochrom-P450-Isoenzyme ausdrücken, zeigten, dass Cerivastatin durch

mindestens zwei Cytochrom-P450(CYP)-Isoenzyme, CYP 2C8 und CYP 3A4,

metabolisiert wird. Diese Versuche wurden durch speziell angelegte

mechanistische in-vivo-Interaktionsstudien bestätigt. Cerivastatin zeigt eine

hohe Affinität zu CYP 2C8, das die Bildung von M-1 und M-23 in beinahe gleichem

Ausmass katalysiert. Die Affinität zu CYP 3A4 ist erheblich geringer; CYP 3A4

bildet nur M-1. Die Bildung des sekundären Metaboliten M-24 wird durch die

gleichen CYP-Isoenzyme katalysiert. Aufgrund dieses zweifachen

Metabolisierungswegs und der Beteiligung von mehr als einem CYP-Isoenzym ist

Cerivastatin nicht sehr empfindlich auf die Cytochrom-P450-Hemmung. Ist einer

der Metabolisierungswege (z.B. CYP 3A4) blockiert, wird Cerivastatin über den

anderen Weg metabolisiert.

Aufgrund der in-vitro-Ergebnisse aus den Enzymaffinitäts-Untersuchungen wird

davon ausgegangen, dass Cerivastatin und seine hauptsächlichen Metaboliten

keine der gängigen Cytochrom-P450-Enzymuntergruppen hemmen (insbesondere

CYP 1A2, 2A6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A4).

Elimination

Cerivastatin wird ausschliesslich über die Cytochrom P450 vermittelte

Biotransformation ausgeschieden (mindestens CYP 2C8 und 3A4).

Mit einer Clearance von ca. 0,2 l/h/kg gilt Cerivastatin als

Low-Clearance-Medikament. Die Plasma-Halbwertszeit beträgt ca. 2-3 Stunden,

30% der Dosis werden als Metaboliten im Urin und 70% über die Fäzes

ausgeschieden. Weder im Urin noch in den Fäzes wird unverändertes Cerivastatin

gefunden.

Kinetik in besonderen klinischen Situationen

Alter und Geschlecht haben keinen klinisch relevanten Einfluss auf die

Pharmakokinetik von Cerivastatin. In den verschiedenen untersuchten ethnischen

Gruppen wurden vergleichbare pharmakokinetische Resultate gemessen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Niereninsuffizienz: Bei Patienten mit leichter Niereninsuffizienz

(Kreatinin-Clearance (ClCr): 61-90 ml/Min./1,73 m²) war der Plasmaspiegel von

Cerivastatin im Fliessgleichgewicht nach der Verabreichung von oralen

Mehrfachdosen von 0,3 mg Lipiqol während sieben Tagen im Vergleich zu den

gesunden Probanden der Kontrollgruppe (ClCr >90 ml/Min./1,73 m²) praktisch

unverändert. Bei Patientengruppen mit mässiger (ClCr 31-60 ml/Min./1,73 m²) und

schwerer Niereninsuffizienz (ClCr <30 ml/Min./1,73 m²) wurden Zunahmen bei der

AUC (bis zu 60%) und der cmax (bis zu 23%) beobachtet, ohne dass jedoch eine

signifikante Korrelation zum Grad der Verschlechterung der Nierenfunktion

festgestellt wurde. Ebenso wurden keine klinischen Auswirkungen auf die

Sicherheitsparameter beobachtet, die sich auf diese Zunahmen zurückführen

liessen. Die Plasmaspiegel der Metaboliten wurden nicht beeinflusst, und nach der

Mehrfachdosierung war keine Akkumulation des Medikaments im Plasma zu

beobachten.

Hämodialyse: Zwar wurden bei Patienten mit einer Nierenerkrankung im

Endstadium keine Studien durchgeführt, doch es ist nicht zu erwarten, dass die

Hämodialyse die Clearance von Cerivastatin signifikant erhöht, da das Medikament

grösstenteils an Plasmaproteine gebunden ist.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Da Cerivastatin bei Patienten mit einer aktiven Lebererkrankung kontraindiziert

ist, wurden in dieser Patientengruppe keine pharmakokinetischen Untersuchungen

durchgeführt.

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Belegte Indikationen

Primäre Hypercholesterinämie bei Patienten (Typ IIa und Typ IIb), die auf eine

entsprechende Diät nicht genügend angesprochen haben.

Dosierung/Anwendung

Vor der Verschreibung von Lipiqol sollten sekundäre Ursachen einer

Hypercholesterinämie ausgeschlossen werden. Die Patienten sollten ihre übliche

cholesterinsenkende Diät während der Behandlung weiterführen.

Übliche Dosierung

Erwachsene

Lipiqol soll 1× täglich am Abend (zum Nachtessen oder vor dem Schlafengehen)

eingenommen werden.

Die Anfangsdosis beträgt 0,1 mg 1× täglich. In Abständen von mindestens

4 Wochen kann die Dosis je nach Ansprechen schrittweise um 0,1 mg erhöht

werden. Die höchste empfohlene Dosis beträgt 0,4 mg 1× täglich.

Die gleichzeitige Einnahme von Nahrung beeinträchtigt die Wirkung von

Cerivastatin nicht.

Innerhalb von 2 Wochen setzt die Wirkung von Lipiqol ein. Die maximale Wirkung

ist nach 4 Wochen erreicht und hält während der ganzen Therapiedauer an.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Ältere Patienten

Es gibt keine klinischen Hinweise auf die Notwendigkeit einer Dosisänderung bei

dieser Patientengruppe. Wie bei anderen Medikamenten sollte die Behandlung mit

der niedrigsten Dosis begonnen werden.

Niereninsuffizienz

Patienten mit mittelschwerer bis schwerer Nierenerkrankung sollten die

Behandlung ebenfalls mit 1× täglich 0,1 mg Cerivastatin-Natrium beginnen

(entsprechend 1 Lacktablette Lipiqol 0,1). Eine Dosiserhöhung auf maximal 1×

täglich 0,2 mg Cerivastatin-Natrium sollte zurückhaltend erfolgen.

Kinder

Da keine klinischen Erfahrungen vorliegen, wird die Anwendung bei Kindern zur

Zeit nicht empfohlen.

Kombinationsbehandlung

Obwohl Lipiqol als Monotherapie das Gesamtcholesterin sowie das LDL-Cholesterin

wirksam senkt, kann die Wirkung durch gleichzeitige Verabreichung einer

Substanz gesteigert werden, welche die Gallensäurenausscheidung erhöht (z.B.

Colestyramin, vgl. «Medikamenten-Interaktionen»).

Anwendungseinschränkungen

Kontraindikationen

Bekannte Überempfindlichkeit gegen Cerivastatin oder einen anderen Inhaltsstoff

von Lipiqol.

Myopathie, aktive Lebererkrankung oder ungeklärte persistierende Erhöhung der

Serumtransaminasen.

Schwangerschaft und Stillzeit, gebärfähige Frauen, wenn kein wirksamer

nicht-hormoneller Konzeptionsschutz besteht.

Vorsichtsmassnahmen

Leberfunktion

Wie mit anderen Statinen traten unter Behandlung mit Lipiqol erhöhte

Leberenzymwerte auf. Bei der überwiegenden Zahl der Fälle waren diese

Erhöhungen gering und asymptomatisch.

Daher sollte die Leberfunktion vor Therapiebeginn und danach in regelmässigen

Abständen überprüft werden. Bei Patienten mit steigenden Transaminasespiegeln

ist Vorsicht geboten und die Behandlung sollte abgebrochen werden, wenn die

Werte der Alaninaminotransferase (ALT) und der Aspartatamino-transferase

(AST) dreimal höher als die obere Normgrenze sind (ULN).

Vorsicht ist geboten, wenn Lipiqol-Patienten mit anamnestisch bekanntem hohem

Alkoholkonsum oder durchgemachter Lebererkrankung (aktive Lebererkrankung

oder ungeklärte erhöhte Transaminasewerte sind Kontraindikationen für die

Verwendung von Lipiqol) verabreicht wird.

Muskulatur

Wie bei anderen HMG-CoA-Reduktasehemmern wurden bei Patienten unter Lipiqol

sporadisch Erhöhungen der Kreatininphosphokinase (CPK) beobachtet, die jedoch

in der Regel ohne klinische Bedeutung war. Selten wurde unter

HMG-CoA-Reduktasehemmern über Myopathien in Verbindung mit erhöhten

CPK-Werten (> das 10-fache des oberen Normwertes) und/oder über diffuse

Myalgien, Muskelempfindlichkeit oder -schwäche berichtet. Die Patienten müssen

Muskelschmerzen, -empfindlichkeit oder -schwäche sofort melden, insbesondere,

wenn diese von Unwohlsein und Fieber begleitet sind. Lipiqol muss abgesetzt

werden, wenn deutlich erhöhte CPK-Werte gemessen werden oder eine

Myopathie vermutet oder diagnostiziert wird. Bekanntlich steigt das Risiko einer

Myopathie bei Patienten, die HMG-CoA-Reduktasehemmer erhalten und

gleichzeitig mit Cyclosporin, Fibraten, Nikotinsäure, Erythromycin und Itraconazol

behandelt werden (siehe «Interaktionen»). Die gleichzeitige Anwendung dieser

Arzneimittel sollte daher vermieden werden.

Selten traten Fälle von Nierendysfunktion nach Rhabdomyolyse mit Medikamenten

dieser Klasse auf. Deshalb sollte die Behandlung mit Lipiqol vorübergehend

abgebrochen werden, wenn ein Patient nach einer Rhabdomyolyse eine

Niereninsuffizienz entwickeln könnte.

Nach kombinierter Behandlung mit Gemfibrocil und Cerivastatin wurde über Fälle

mit Rhabdomyolyse (mit oder ohne akutes Nierenversagen) berichtet. Deshalb

wird die Behandlung mit dieser Kombination nicht empfohlen.

Ophthalmologie

Unter der Behandlung sind Linsentrübungen beobachtet worden; jedoch konnte -

wie auch bei anderen Statinen - ein kausaler Zusammenhang mit der Medikation

nicht hergestellt werden.

Schwangerschaft/Stillzeit

Schwangerschaftskategorie X.

In Tierversuchen wurden keine teratogenen Wirkungen beobachtet. Es liegen

keine Daten über die Verwendung von Lipiqol bei schwangeren Frauen vor.

Cholesterin und Cholesterinderivate sind wichtige Komponenten der fötalen

Entwicklung. Deshalb sind HMG-CoA-Reduktasehemmer während der

Schwangerschaft und bei gebärfähigen Frauen ohne wirksamen nicht-hormonellen

Konzeptionsschutz kontraindiziert.

Ein möglicher Übertritt von Cerivastatin in die Muttermilch wurde deshalb nicht

untersucht.

Lipiqol soll stillenden Müttern nicht verabreicht werden.

Unerwünschte Wirkungen

In klinischen Studien wurden die folgenden Erscheinungen häufiger als unter

Placebo beobachtet: Sinusitis (3,8%), Kopfschmerzen (3,8%), Rhinitis (3,1%),

Grippesymptome (1,5%), Bauchschmerzen (3,5%), Rückenschmerzen (2,5%),

Hautausschlag (2,5%), Pharyngitis (2,3%), Muskelkrämpfe (1,2%), Erbrechen

(1,2%).

Nausea (1,5%), erhöhte Kreatininphosphokinase (2,1%), Asthenie (3,4%),

Flatulenz (2,7%), Beinschmerzen (1,9%), Armschmerzen (1,9%),

Gelenkschmerzen (2,8%), Myalgie (1,7%), Myasthenie (0,2%), Schlaflosigkeit

(1,6%), Paraesthesie (0,2%), Schwindel (1,5%), Augenbeschwerden (0,3%).

Folgende Nebenwirkungen wurden in Spontanberichten mit einer Häufigkeit von

weniger als 0,01% gemeldet:

Allergische Reaktionen, Anaphylaxie, Angioödem, Hepatitis, Rhabdomyolysis,

Myositis.

Unter der Therapie mit Lipiqol wurde - wie auch bei anderen Statinen - ein

Anstieg der Serumtransaminasen beobachtet. Diese Erhöhungen der

Transaminasen-Werte betrugen in allen Behandlungsgruppen weniger als das

Doppelte des oberen Normwertes.

Unter der Therapie mit 0,1-0,4 mg kam es bei 0,39% der Patienten zu einem

klinisch relevanten Anstieg um mehr als das Dreifache des oberen Normwertes

von Aspartattransaminase und bei 0,33% ähnliche Anstiege von

Alanintransaminase.

Erhöhte Kreatinin-Phosphokinase-Spiegel (CPK) um mehr als das Dreifache des

oberen Normwertes wurden nach 1- bzw. 2jähriger Therapie in 1,7% bzw. 2,1%

der Fälle beobachtet. Bei einer Behandlung mit Dosen von 0,1-0,4 mg zeigten

0,26% der Patienten mit normalen CPK-Ausgangswerten eine Erhöhung um mehr

als das Zehnfache des oberen CPK-Normwertes.

Rhabdomyolysen wurden beschrieben.

Wie auch bei anderen Statinen wurde über neue subcapsuläre und nucleäre

Linsentrübungen berichtet, obgleich ein kausaler Zusammenhang mit Cerivastatin

nicht nachgewiesen wurde.

Folgende schwere Nebenwirkungen, welche bisher mit Cerivastatin nicht

beobachtet wurden, sind für Arzneimittel dieser Klasse beschrieben:

Hypersensitivitätssyndrom, einschliesslich Lupus erythematosus-ähnliches

Syndrom, Vasculitis, Purpura, haemolytische Anämie, toxische epidermale

Nekrolyse, Erythema multiforme (inkl. Stevens-Johnson Syndrom), chronisch

aktive Hepatitis und selten Zirrhose, fulminante hepatische Nekrose,

cholestatische Gelbsucht und periphere Neuropathie.

Interaktionen

Auswirkungen von Lipiqol auf andere Medikamente

Cytochrom-P450(CYP)-Substrate

Im Rahmen von in vitro durchgeführten Enzym-Affinitätsuntersuchungen ergaben

sich keine Hinweise auf ein Cytochrom-P450-Hemmungspotential von

Cerivastatin, einschliesslich von CYP 3A4, des wichtigsten Enzyms zur

Metabolisierung des Medikaments. Wie aufgrund dieser Erkenntnisse zu erwarten

ist, wurden in vivo keine Interaktionen mit anderen, gleichzeitig verabreichten

Medikamenten beobachtet, die Substrate von CYP 3A4 oder anderen

CYP-Enzymen sind.

Nifedipin

In einer In-vivo-Interaktionsstudie mit dem Dihydropyridin-Kalziumantagonisten

Nifedipin, der hauptsächlich über CYP 3A4 metabolisiert wird, hatte Lipiqol keine

Auswirkungen auf den Plasmaspiegel von Nifedipin.

Warfarin

Die gleichzeitige Verabreichung von Warfarin und Lipiqol an gesunde Probanden

führte im Vergleich zu Placebo zu keinen Veränderungen der Prothrombinzeit oder

der Aktivität des Gerinnungsfaktors VII. Die Pharmakokinetik beider

Warfarin-Isomere wurde durch die gleichzeitige Verabreichung von 0,3 mg Lipiqol

nicht beeinflusst.

Digoxin

Die Digoxinspiegel im Plasma und die Digoxin-Clearance im Fliessgleichgewicht

wurden durch die gleichzeitige Verabreichung von einmal täglich 0,2 mg Lipiqol

nicht beeinflusst.

Weitere Medikamente, auf die Lipiqol keine Auswirkungen hat

Die gleichzeitige Verabreichung von Lipiqol beeinflusste die Pharmakokinetik von

Mibefradil, Ciclosporin, Erythromycin, Itraconazol und Omeprazol nicht.

Auswirkungen anderer Medikamenten auf Lipiqol

Cytochrom-P450-Hemmer

Cerivastatin wird über einen zweifachen Metabolisierungsweg metabolisiert, wobei

zumindest zwei Cytochrom-P450-Isoenzyme, CYP 2C8 und CYP 3A4, beteiligt

sind. Wird ein Weg gehemmt, lässt sich eine Kompensationswirkung beobachten.

Cimetidin

Die gleichzeitige Verabreichung des unspezifischen CYP-Hemmers Cimetidin führte

zu keinen signifikanten Veränderungen der Pharmakokinetik von Cerivastatin.

Erythromycin

16 Patienten mit einer Hypercholesterinämie, denen einmal täglich 0,3 mg Lipiqol

verabreicht wurde, erhielten während zehn Tagen das Makrolid-Antibiotikum

Erythromycin, einen spezifischen CYP-3A4-Hemmer, in einer Dosierung von

zweimal täglich 500 mg. Dabei wurde eine Erhöhung des

Cerivastatin-Plasmaspiegels im Fliessgleichgewicht um 51% beobachtet, wobei

keine darauf zurückzuführenden klinischen Auswirkungen auf die Verträglichkeits-

und Sicherheitsparameter festzustellen waren.

Itraconazol

In ähnlicher Weise führte bei 16 Patienten mit einer Hypercholesterinämie die

gleichzeitige Verabreichung eines anderen starken CYP-3A4-Hemmers, des

Antimykotikums Itraconazol, in einer Dosis von einmal täglich 200 mg während

zehn Tagen zu einem Anstieg des Cerivastatin-Plasmaspiegels im

Fliessgleichgewicht um 38%, ohne die Sicherheit oder Verträglichkeit zu

beeinflussen.

Mibefradil

Bei 12 gesunden Probanden, die neben einmal täglich 100 mg Mibefradil im

Fliessgleichgewicht zusätzlich Einzel- und Mehrfachdosen von 0,3 mg Lipiqol

erhielten, konnte aufgezeigt werden, dass zwischen Mibefradil, einem

Kalziumkanalblocker mit CYP-3A4-Hemmungspotential, und Cerivastatin keine

pharmakokinetische Interaktion auftritt.

Bei anderen Medikamenten (z.B. Nefazodon) und verbreiteten Substanzen (wie

Grapefruitsaft), die CYP 3A4 hemmen, sind ähnliche Resultate zu erwarten.

Es ist nicht bekannt, wie sich CYP-3A4-Induktoren, z.B. Rifampicin oder

Phenytoin, auf die Pharmakokinetik von Cerivastatin auswirken.

Ciclosporin

Bei nierentransplantierten Patienten, die mit Ciclosporin und anderen

Immunsuppressiva behandelt wurden, führte die gleichzeitige Verabreichung von

einmal täglich 0,2 mg Lipiqol zu einer drei- bis fünffachen Erhöhung des

Plasmaspiegels von Cerivastatin. Die Elimination von Cerivastatin wurde nicht

beeinflusst, und bei Mehrfachdosen trat keine Akkumulation auf. Cerivastatin

hatte bei diesen Patienten keinen Einfluss auf den Vollblutspiegel von Ciclosporin

im Fliessgleichgewicht.

Aufgrund der erhöhten Cerivastatin-Exposition sollte bei Patienten, die mit

Ciclosporin behandelt werden, die Therapie mit Lipiqol nach den niedrigsten

Dosierungsanweisungen eingeleitet werden. Die anschliessende Titrierung muss

vorsichtig erfolgen und sorgfältig überwacht werden.

Wie auch bei anderen HMG-CoA-Reduktaseinhibitoren besteht die Möglichkeit

einer Myopathie, wenn gleichzeitig Nikotinsäure, Fibrate, Ciclosporine oder

Azolantimykotika verabreicht werden. Über eine Rabdomyolyse unter Cerivastatin

(mit oder ohne akutes Nierenversagen) wurde bisher nur in der Kombination mit

Gemfibrocil berichtet.

Wirkstoffe zur Gallensäurebindung

Die Verabreichung von 12 g Colestyramin eine Stunde vor dem Abendessen sowie

von 0,3 mg Lipiqol eine oder vier Stunden nach diesem Abendessen führte zu

einer Abnahme der AUC von Cerivastatin um 16% bzw. 8%.

Gallensäuresezernierende Medikamente

Lipiqol sollte mehrere Stunden, mindestens jedoch eine Stunde nach einem

Ionenaustauscher (z.B. Colestyramin) verabreicht werden, um eine Interaktion

durch Bindung an das Harz zu vermeiden.

Medikamente, welche den Plasmaspiegel nicht beeinflussen

Bei der gleichzeitigen Verabreichung von Antazida, Omeprazol, Nifedipin, Digoxin

und Warfarin wurde der Plasmaspiegel von Cerivastatin nicht beeinträchtigt.

Überdosierung

Es bestehen keine Erfahrungen mit Cerivastatin-Überdosierungen und es sind

keine spezifischen Gegenmittel gegen Cerivastatin bekannt. Eine Überdosierung

ist symptomatisch und mit geeigneten unterstützenden Massnahmen zu

behandeln.

Eine Dialyse wird die Clearance von Cerivastatin kaum erhöhen, da die Substanz

extensiv (99%) an Plasmaproteine gebunden ist. Eine Membran-Plasmatrennung

könnte eine angemessene Methode sein.

Sonstige Hinweise

Das Medikament darf nur bis zu dem auf dem Behälter mit «EXP» bezeichneten

Datum verwendet werden und soll trocken und nicht über 25 °C gelagert werden.

Lipiqol ist für Kinder unzugänglich aufzubewahren!

IKS-Nummern

55607

Packungen

Lacktabletten zu 0,1, 0,2, 0,3 und 0,4 mg: 28* und 98*. [B]

* kassenzulässig per 1. 1. 2001.

Stand der Information: Januar 2000

D/USA/EU/Gesundheit/Chemie/Pharma/Unternehmen

Presse: Lipobay-Entwickler hält an Medikament fest =

Berlin, 11. August (AFP) - Der Entwickler des Cholesterin-Medikaments

Lipobay hält trotz der Todesfälle an dem umstrittenen Mittel fest. "Ich selbst

nehme auch Lipobay und habe keine Bedenken", sagte Reiner Ziegler der "Welt am

Sonntag." Auch in seiner Familie und von Freunden werde das Medikament

eingenommen. Er vertraue Lipobay und hoffe, dass er auch in Zukunft noch an

das Medikament komme, ergänzte Ziegler.

Bayer hatte das Medikament, das als eines der umsatzstärksten des Konzerns

galt, am Mittwoch vom Markt genommen. In den USA gehen die Behörden 31 Fällen

nach, in denen Patienten nach der Behandlung mit Baycol/Lipobay an

Muskelschwäche gestorben sein könnten. In Deutschland bringt das

Bundesinstitut für Arzneimittel vier Todesfälle mit Lipobay in Verbindung.

Außerdem gibt es 90 Verdachtsfälle, bei denen das Medikament zur Auflösung des

Muskelgewebes geführt haben könnte.

Nach den Worten Zieglers war schon lange bekannt, dass der

Cholesterinsenker Muskelschwäche hervorrufen kann. Ebenso sei bekannt gewesen,

dass Lipobay nicht mit Gemfibrozil, einem anderen Blutfett senkenden

Wirkstoff, kombiniert werden durfte. "Auf die Nebenwirkungen haben wir bei den

Anträgen auf Zulassung hingewiesen und auch im Beipackzettel war dies deutlich

hervorgehoben."

In den USA sei als Startdosis teilweise die höchste Dosierung verordnet

worden, was gegen die Empfehlung im Beipackzettel war. Ob Ärzte daher

schlampig verordnet hätten, wollte Ziegler nicht sagen: "Dazu müssten erst die

einzelnen Fälle genau analysiert werden."

Ziegler leitete laut der Zeitung von 1989 bis 1998 im Auftrage des

Pharmakonzerns Bayer ein Projektteam von 20 bis 100 Experten, die das

Medikament entwickelten. Es sei an 2800 Patienten bis zur Erstzulassung

getestet worden. Laut Ziegler arbeitet Bayer derzeit an der Entwicklung neuer

Cholesterin senkender Mittel.

D/Gesundheit/Chemie/Pharma/Unternehmen/KORR

"Medikamente werden wie Seife auf den Markt geworfen."

- Kritiker sehen in "Scheininnovationen" ein Risiko

Von Carsten Hauptmeier =

Berlin, 17. August (AFP) - Der Vermarktungsstopp eines einzigen Medikaments

hat das deutsche Gesundheitswesen in Aufruhr versetzt. Seit Bayer seinen

Cholesterin-Senker Lipobay zurückgezogen hat, steht das gesamte System von der

Zulassungspraxis bis zur Industrie auf dem Prüfstand. Auch die allgemeine

Verschreibungspraxis der Ärzte wird kritisch begutachtet. Denn Lipobay ist nur

eins von schätzungsweise 50.000 Medikamenten in Deutschland: Kritiker sehen

vor allem in dieser Vielzahl von Arzneimitteln ein Risiko für die Patienten.

"Medikamente werden wie Seife auf den Markt geworfen", moniert Philipp

Mimkes von der "Coordination gegen BAYER-Gefahren". Der Grund liegt aus seiner

Sicht darin, dass Firmen eigene Mittel entwickeln wollen, wenn die Konkurrenz

beispielsweise mit einem Cholesterin-Senker erfolgreich ist. Dabei kämen auch

"zweifelhafte oder unwirksame Mittel" auf den Markt. Der Pharmakologe Peter

Schönhöfer sieht in der Vielzahl von Medikamenten ebenfalls ein

grundsätzliches Problem: Es gebe zu viele "Scheininnovationen", klagt der

Mitherausgeber des kritischen Bulletins "arznei-telegramm". Schönhöfer glaubt,

dass 5000 Arzneimittel "mehr als ausreichend" seien. Der Gesundheitsexperte

des "Verbraucherzentrale Bundesverband" (vzbv), Thomas Isenberg, erinnert

zudem daran, dass von 50.000 Medikamenten mehr als 15.000 noch nie nach

geltendem Recht auf Wirksamkeit und Unbedenklichkeit getestet worden seien.

Eine erste Hilfe würde nach Ansicht des Verbraucherschützers Isenberg eine

so genannte Positivliste sein. Auf dieser bereits seit Jahren geforderten

Liste sollen verordnungsfähige Arzneien aufgelistet werden. Auch die AOK

plädiert für eine solchen Schritt. Ein Sprecher der Krankenkasse will aber

gerade im Fall Lipobay auch die Ärzte nicht aus der Verantwortung entlassen:

Die Cholesterin-Senker, die wie Lipobay zur Gruppe der so genannten Statine

gehörten, seien nur für Schwerstkranke geeignet. In den vergangenen Jahren

seien die Verordnungen aber "sichtbar explodiert". Teilweise seien die Mittel

trotz ihrer Nebenwirkungen zu "Life-style-Medikamenten" geworden, mit denen

Defizite der Lebensführung ausgeglichen werden sollten.

Der Präsident der Deutschen Pharmazeutischen Gesellschaft, Theodor

Dingermann, bemängelt ebenfalls die Verschreibungspraxis einzelner Ärzte -

allerdings aus einem anderen Grund: Die meisten Komplikationen mit Lipobay

seien durch Anwendungsfehler entstanden, sagt Dingermann. Hintergrund sind

Wechselwirkungen des Mittels mit anderen Medikamenten. So wies Bayer in seinen

Beipackzetteln ausdrücklich darauf hin, dass der Cholesterin-Senker nicht

zusammen mit dem Wirkstoff Gemifrobizil verschrieben werden solle. Dingermann

betont, er wolle den Ärzten nicht pauschal einen Vorwurf machen. Er wolle nur

die Diskussion zurechtrücken und klar machen, dass die Industrie nicht als

alleiniger Verursacher hingestellt werden könne.

Dingermann will auch den Vorwurf, die Marktzulassung von Lipobay sei wegen

bereits vorhandener Cholesterin-Senker unnütz gewesen, nicht gelten lassen:

Der enthaltene Wirkstoff Cerivastatin sei "deutlich potenter" als diejenigen

anderer Mittel gewesen. Das Medikament habe ein "dramatisch gutes Potenzial"

gehabt. Dieses hätte Lipobay vermutlich auch entfalten können, wenn es schon

eine Positivliste gegeben hätte: Nach den Worten Dingermanns befand sich das

Bayer-Produkt auf einem ersten Entwurf einer solchen Liste.

cax/mre

D/USA/Gesundheit/Justiz/Chemie/Pharma/Unternehmen

Bayer-Kritiker fordern Reform der Medikamenten-Aufsicht =

Düsseldorf, 17. August (AFP) - Kritiker des Bayer-Konzerns haben eine

grundlegende Reform der Medikamenten-Aufsicht in Deutschland gefordert. Die

Aufsichtsbehörden müssten mit mehr Geld und Kompetenzen ausgestattet werden,

um Nebenwirkungen von Medikamenten systematisch zu erfassen und risikoreiche

Mittel vom Markt nehmen zu können, erklärte ein Sprecher der "Coordination

gegen BAYER-Gefahren" am Freitag in Düsseldorf. "Die Tatsache, dass Bayer eine

kritische Studie zu Lipobay über Monate zurückhalten konnte, sagt alles über

das Kräfteverhältnis zwischen Pharmaindustrie und Aufsichtsbehörden."

Das Bundesgesundheitsministerium hatte dem Bayer-Konzern am Donnerstag

vorgeworfen, die Behörden erst mit fast zweimonatiger Verspätung über die

Gesundheitsrisiken des Cholesterinsenkers Lipobay informiert zu haben. Diesen

Vorwurf wies Bayer zurück. Die "Coordination gegen BAYER-Gefahren" setzt sich

seit 1978 kritisch mit den Aktivitäten des Pharmakonzerns auseinander.

löw/mre

D/Gesundheit/Chemie/Pharma/KORR

Die Deutsche Arznei-Überwachung: ein kontroverses Thema

- Verbraucherschützer fordern Reform des Zulassungsverfahrens

Von Carsten Hauptmeier =

Berlin, 16. August (AFP) - Die Prognose des Pharmakologen Peter Schönhöfer

nach dem Verkaufsstopp von Bayers Cholesterinsenker Lipobay klingt

beunruhigend: "Wir werden weitere solche Fälle erleben", glaubt der

Mitherausgeber des kritischen "arznei-telegramms". Der Grund liegt für ihn auf

der Hand: Medikamente würden auf Druck der Industrie zu schnell zugelassen,

sagte Schönhöfer in der ARD. In Deutschland ist das Bundesinstitut für

Arzneizmittel und Medizinprodukte (BfArM) für die Zulassung von Medikamenten

zuständig. Die Bundesbehörde sah sich deshalb wegen der mit Lipobay in

Verbindung gebrachten Todesfälle kritischen Fragen ausgesetzt. Am Donnerstag

entlastete das Bundesgesunheitsministerium das Institut aber im Fall Lipobay

und warf stattdessen dem Leverkusener Pharmariesen eine "unakzeptable

Informationspolitik" vor.

Die Stimmung von BfArM-Leiter Harald Schweim dürfte sich nach diesem Urteil

wieder aufgehellt haben, nachdem er am Vormittag noch Schlagzeilen wie

"Kontrolleure in der Kritik" in der Zeitung lesen durfte. Der schwarze Peter

war nach diesem Nachmittag nämlich nicht mehr bei den Bonner Prüfern, sondern

wieder beim Bayer-Konzern. Das BfArM habe im Zusammenhang mit Lipobay "neue,

die Sachlage ändernde Informationen" erst am 10. August erhalten, erklärte der

Staatssekretär im Bundesgesundheitsministerium, Klaus Theo Schröder. Erst an

diesem Tag habe das Institut auf Nachfrage eine neue Studie von Bayer vom 15.

Juni erhalten.

Während das Prüfungsinstitut in diesem Fall die volle Rückendeckung aus der

Politik erhielt, werden von Verbraucherschützern grundsätzliche Vorwürfe gegen

das derzeitige Zulassungsverfahren erhoben: Der Gesundheitsexperte des

"Verbraucherzentrale Bundesverband" (vzbv), Thomas Isenberg, verlangt etwa

eine größere Transparenz bei den Verfahren. Deshalb sollten an den

Prüfungsschritten auch Verbraucherschützer beteiligt werden. Er setzt sich

zudem dafür ein, viel genauer als heute hinzuschauen, wenn ein Medikament auf

dem Markt ist. Dafür müssten Zentren eingerichtet werden, an denen Erfahrungen

von Kliniken, Ärzten und Patienten zu Neben- oder Wechselwirkungen von

Medikamenten gesammelt würden, sagt Isenberg.

Der Verband Forschender Arzneimittelhersteller (VFA) versicherte am

Donnerstag im Namen der Konzerne, diese wollten an der vom

Gesundheitsministerium geplanten Überprüfung des Informationssystems für die

Arzneimittelüberwachung "aktiv" mitarbeiten. Allerdings mühte sich der Verband

auch wortreich darauf hinzuweisen, dass die Arzneimittelsicherheit schon jetzt

ein "herausragendes Thema" sei. Die VFA-Geschäftsführerin Cornelia Yzer

verwies zudem darauf, dass es im Schnitt zehn bis zwölf Jahre dauere, bis ein

Medikament in Deutschland zugelassen werde. Die Risiken, die diese Mittel

danach selbstverständlich noch immer haben können, kommentierte sie mit den

Worten: "Bei der aktuellen Diskussion über die nie gänzlich auszuschließenden

Risiken von Arzneimitteln darf deren unbestrittener Nutzen nicht vergessen

werden." BfArM-Leiter Schweim stellte knapp fest: "Es ist leider so, dass

Menschen durch Arzneimittel sterben können."