Hypertroph Obstruktive Kardiomyopathie Zurück
engl Bezeichnung + Abkürzungen
hypertrophic obstructive cardiomyopathy
HOCM = HOKM
TASH - Transkoronare Ablation der Septum Hypertrophie
alte Bezeichnung IHSS
Bei der HOCM behindert ein in die Herzkammer vorspringender Muskelwulst, also zuviel vorhandene Herzmuskulatur, den Ausstrom des Blutes aus der Herzkammer in die Hauptschlagader.
Die hypertrophisch obstruktive Kardiomyopathie ist eine erbliche Erkrankung der Herzmuskulatur. Sie gehört in die Gruppe der hypertrophischen Kardiomyopathien. Im angelsächsichen Raum werden diese nicht weiter unterteilt und als HCM geführt. Der Name HOCM leitet sich von dem griechischen "hyper" = "über, über-hinaus" und "trophe"= "Nahrung" und dem lateinischen "obstructio" = "Verstopfung" ab. Die Krankheit ist durch eine fortschreitende Verdickung der Herzmuskelzellen (Hypertrophie) einzelner oder aller Wandschichten, insbesondere des linken Ventrikels (Ventrikel = Herzkammer) gekennzeichnet.
Im Vordergrund steht dabei eine besonders ausgeprägte, asymmetrische Verdickung des basisnahen Septums (Septum = Herzscheidewand) zwischen rechtem und linken Ventrikel. Diese Verdickung liegt im Bereich der beiden Herzklappen des linken Ventrikels und führt zusammen mit der Mitralklappe (Einlaßklappe) zu einer dynamischen Einengung der Ausflußbahn des linken Ventrikels und damit zu einer Behinderung der Pumparbeit des Herzens. Die linke Herzkammer kann nur mit erhöhtem Druck das Blut durch den von der Septummuskulatur und Mitralklappe gebildeten Ring am Ausgang der Kammer durch die Aortenklappe (Auslass-Klappe) in die Hauptschlagader befördern. Es entsteht so während der Systole (Pump-Phase des Herzens) eine Druckdifferenz zwischen der Spitze und der Ausflußbahn des Ventrikels. Zusätzlich wird die Pumpleistung des Herzens in Folge der Muskelverdickung durch eine verminderte Dehnbarkeit des linken und meist auch des rechten Ventrikels zusätzlich beeinträchtigt. Die Füllung des Herzens ist nur unter erhöhten Füllungsdrucken möglich und das Blut staut sich daher in der Lunge ( verursacht Luftnot) oder im Körper (verursacht Wasseransammlungen).
Etwa 5 - 10 Menschen erkranken pro Jahr bezogen auf 100 000 Einwohner.
Etwa die Hälfte der Patienten mit HCM haben Verwandte ersten Grades, die ebenfalls an einer hypertrophischen Kardiomyopathie erkrankt sind; damit liegt bei ihnen eine familiäre hypertrophische Kardiomyopathie (FHC) vor. Die FHC wird autosomal-dominant vererbt und hat eine inkomplette Penetranz (etwa 80 Prozent). Dies bedeutet, daß einerseits etwa die Hälfte der Nachkommen eines Erkrankten ebenfalls das Krankheitsgen erben werden und daß andererseits nicht alle Patienten, die ein mutiertes Gen besitzen, auch die Erkrankung (Phänotyp) ausbilden werden.
Neben einer sporadisch auftretenden Form tritt die HOCM auch familiär gehäuft auf, es wird ein autosomale-dominanter Vererbungstyp beschrieben.
Die Erkrankung kann bereits im Kindesalter auftreten, wird jedoch gehäuft nach der Pubertät, aber auch erst in hohem Lebensalter gefunden.
Die Hypertrophie ist variabel und entwickelt sich bevorzugt im interventrikulären Septum, seltener betrifft sie den linken Ventrikel symmetrisch.
Mikroskopisch ist die HCM hauptsächlich durch eine Hypertrophie der Myozyten, eine Desorganisation der Myozyten und Myofibrillen ("disarray") und eine interstitielle Fibrose gekennzeichnet. Das "disarray" ist dabei nicht auf die makroskopisch hypertrophierten Segmente begrenzt.
Patienten mit HCM haben oft keine Symptome
oder nur diskrete kardiovaskuläre Beschwerden (wie Luftnot, Angina pectoris, Müdigkeit, Schwindel oder Synkopen),
seltener leiden betroffene Personen unter einer schweren Herzinsuffizienz.
Es besteht ein erhöhtes Risiko für den plötzlichen Herztod, der insbesondere beschwerdefreie Jugendliche gefährdet. Die Ursachen für den plötzlichen Herztod sind Arrhythmien (ventrikuläre Tachykardien oder Kammerflimmern).
Der variable klinische Verlauf der Erkrankung wird im wesentlichen von dem Vorhandensein einer Obstruktion des linksventrikulären Ausflußtraktes, von einer terminal progressiven Ventrikeldilatation, von einer Myokardischämie, von ventrikulären Herzrhythmusstörungen oder von einer peripheren Vasodilatation beeinflußt.
Die Diagnose einer hypertrophischen Kardiomyopathie wird bei Erwachsenen hauptsächlich mit Hilfe der Echokardiographie (ein- und zweidimensional) und des EKG erstellt. Als erkrankt werden Personen angesehen, bei denen die Dicke des interventrikulären Septums oder der Hinterwand 13 Millimeter überschreitet, eine linksventrikuläre Obstruktion festgestellt wurde oder bei denen Auffälligkeiten im EKG (linksventrikuläre Hypertrophie, negative Q-Wellen, Repolarisationsstörungen) vorliegen, ohne daß ein arterieller Hypertonus oder eine Herzklappenerkrankung (zum Beispiel eine Aortenklappenstenose) nachgewiesen wurden.
Die systolische Vorwärtsbewegung der Mitralklappe (SAM) ist typisch, aber nicht spezifisch, für die HCM und mit einer Obstruktion des linksventrikulären Ausflußtraktes verbunden. Die echokardiographischen Messungen der Septum- und Ventrikelwanddicken müssen bei Kindern über Wachstumstabellen normalisiert werden. An invasiver Diagnostik können elektrophysiologische, angiologische und hämodynamische Untersuchungen durchgeführt werden.
Zb Druckmessung Aorta, LVOT , LV Spitze
ein systolisches Herzgeräusch von niederfrequentem Klangcharakter, das am lautesten über dem 3/4.ICR li. parasternal zu hören ist und unmittelbar nach Belastung oder im Hocken deutlich lauter wird
EKG
Echo
Herzkatheter mit Druckmessung im Linken Ventrikel
Bisher zielt die Behandlung von Patienten mit hypertrophischer Kardiomyopathie auf die Verminderung der Symptome und auf die Reduktion des Gradienten des linksventrikulären Ausflußtrakts. Dies geschieht über eine Verbesserung der diastolischen Relaxation und eine Reduktion der systolischen Kontraktion mit der hochdosierten Gabe von Betablockern oder Kalziumantagonisten. Neben Amiodaron wird weiterhin Disopyramid als Antiarrhythmikum eingesetzt. Bei nachgewiesenen lebensbedrohlichen ventrikulären Herzrhythmusstörungen besteht die Option des Einsatzes eines implantierbaren Kardioverter-Defibrillators (ICD). Lassen sich die Symptome der Patienten nicht durch Medikamente bessern, so kann eine Myektomie durchgeführt werden. In neuerer Zeit werden Zweikammer- Schrittmacher - Systeme unter Programmierung einer verkürzten Vorhof- Kammer-Überleitungszeit mit dem Ziel eingesetzt, den Gradienten des Ausflußtrakts zu verringern und gleichzeitig eine verbesserte Füllung des linken Ventrikels zu erreichen. Ferner ist es für Patienten mit einer HCM ratsam, keine starken körperlichen Belastungen einzugehen.
Behandlung dieser Patienten mittels Herzkatheter heißt, daß durch den Arzt über einen Herzkatheter ein Herzinfarkt hervorgerufen wird. Dieser gezielte, therapeutische Infarkt bewirkt - u. a. über eine Schrumpfung des Muskelwulstes, daß nunmehr das Blut ungehindert in den Körper gepumpt werden kann.
Der Infarkt wird ausgelöst, indem zunächst ein üblicher Herzkatheter, also ein dünner Schlauch in örtlicher Betäubung über einen etwa 2 mm großen Hautschnitt in der Leistengegend zum Herzen vorgeführt wird. Durch diesen Schlauch wird in üblicher Technik, wie sie zur Aufweitung verengter Herzkranzgefäße mittels Ballon angewendet wird, ein dünner Schlauch in ein kleines Seitengefäß (sog. Septalast) der linken Herzschlagader vorgeschoben. Es wird das Blutgefäß ausgewählt, das den Muskelwulst mit Blut versorgt. Anschließend wird in dieses Gefäß hochprozentiger Alkohol gespritzt und damit das Gefäß verödet bzw. verschlossen mit anschließendem Infarkt, d. h. Absterben und Schrumpfen des überschüssigen Muskelwulstes.
Die Methode wurde erstmals im April 1994 von der Bielefelder Arbeitsgruppe um Prof. Kuhn an der Abteilung Kardiologie der Städtischen Kliniken vorgeschlagen nach grundlegenden, seit 1991 durchgeführten Voruntersuchungen durch diese Arbeitsgruppe. Für die Methode wurde die Bezeichung "transkoronare Ablation (also Beseitigung) der Septumhypertrophie(TASH)" (also der Verdickung der Herzscheidewand) gewählt. Sie wird inzwischen von kardiologischen Zentren in Deutschland, England und den USA angewendet.
Zeitschrift für Kardiologie
ISSN: 0300-5860 (printed version)
Abstract Volume 89 Issue 6 (2000) pp 559-564
neue diagnostische und therap. verfahren: Fünf Jahre TASH (Transkoronare Ablation der Septum Hypertrophie), eine Bilanz Transcoronary Ablation of Septal Hypertrophy (TASH) in HOCM: a five year experience
H. Kuhn
Städtische Kliniken Bielefeld Teutoburerstraße 50 D-33604 Bielefeld E-mail:
kuhn@sk-bielefeld.de
Eingegangen: 29. März 2000/Akzeptiert: 17. April 2000
Summary From 1991 to 1993, our group carried out extensive studies in the development of a new catheter-interventional concept of treatment for HOCM and suggested in 1994 the injection of absolute ethanol into the first major septal branch using the common PTCA technique. This approach was first used therapeutically by Sigwart in London and by our group in Bielefeld. Based on rhythmologic studies of other authors we suggested the designation Transcoronary Ablation of Septal Hypertrophy (TASH). Since 1995, an estimated 1000 patients (about 600 from Germany) in some 20 countries have been treated by this method. In 1997 a national multicenter TASH-registry was created by the German Cardiac Society. During the last five years extensive studies have been performed by different groups. Significant clinical and hemodynamic improvements were consistently found. This was true for both young and old patients, for patients with resting gradient and with provocable gradient. Clinical improvement (rate of improved patients about 90%) was seen under conditions of rest and stress, as well as during long-term follow-up. Specifically, there was a significant decrease of functional class, a reduced rate of syncope, and a reduced degree of mitral insufficiency. Exercise capacity, oxygen uptake and the cardiac index increased, intraventricular gradient, the enddiastolic pressure of the left ventricle and the left atrial size decreased. Also there was a decrease in the septal thickness with increase in the cross sectional area of the outflow tract and with local contraction disorder. PET examination showed an ablation induced local myocardial defect. There was also evidence for improved diastolic function. Electrophysiological and Holter monitor studies indicated no increased arrhythmogenicity. The prognosis seems to be improved. Histologically, an atypical infarct pattern was found, i.e., the common roundcell infiltration and the fibrotic process were surrounding but not penetrating the alcohol induced myocardial center of necrosis. The inhospital mortality rate amounts to about 1.8%. The rate of permanent total av- block after TASH is less than 10%. In 15% a second TASH is necessary. In summary, during the last five years TASH has become a promising new catheter interventional therapy for HOCM, which compares favorably with surgical treatment. In experienced centers it has become a routinely performed procedure. The indication should be limited to severely symptomatic patients with typical (subaortic) HOCM. Further careful clinical examinations after TASH are required. All patients should be enrolled into a registry. TASH also constitutes a new area for comprehensive clinical research.
Key words TASH - hypertrophic obstructive cardiomyopathy - alcohol ablation - interventional
cardiology - percutaneous
intervention
10.1.Frau mit typischer HOCM
Linksherzdruckmessung von D., Martha geb 24
vom 22.07.93
Systolische Druckwerte in Ruhe:
LV Spitze: 200 mm Hg, LV Ausflußbahn: 150 mm Hg
==> Druckgradient 50 mm Hg
Aorta: 150 mm Hg
typische doppelgipflige Aortendruckkurve wie bei HOCM
Systolische Druckwerte nach 4 Hüben Nitro:
LV Spitze: 270 mm Hg , LV Ausflußbahn: 120 mm Hg
==> Druckgradient 150 mm HG
Aorta: 110 mm Hg
Beurteilung: Klassisches Bild der Hypertroph Obstruktiven Kardiomyopathie mit einem Druckgradienten des Systolischen Druckes zwischen LV Spitze und LV Aussflussbahn von 50 mm Hg nach Nitro von 150 mm Hg
Weitere Druckwerte:
LVEDP: ca 15 mm Hg
Fall 2. Junge , 7 Jahre alt
Unter diesen war ein 7-jähriger Junge (aus München) mit einer für sein Alter ungewöhnlichen Anamnese. Normalerweise ist die HCM keine Krankheit des Kindesalters. Hier aber waren früh Symptome einer lebensbedrohlichen Herzrhythmusstörung verbunden mit hochgradiger Hypertrophie und einem Herzstillstand (mit Kardiokonversion) beobachtet worden. Da sonst niemand in der Familie erkrankt war, gab es hier nur die Möglichkeit einer direkten molekularen Analyse von bekannten HCM-Genen. Bei der Analyse der 40 Exons des ß-Myosingens wurde tatsächlich eine Mutation nachgewiesen. Es handelte sich um einen Basenaustausch in Exon 19 des Gens, durch den in Codon 719 ein CGG Triplett in ein TGG umgewandelt wurde. Die Folge war ein Austausch von Arginin durch Tryptophan in der Aminosäureposition 719 des ß-Myosins. Diese Mutation wurde - wie nach den klinischen Daten erwartet - bei keinem anderen Familienmitglied gefunden. Bei gesicherter Paternität konnte hier also auf eine Neumutation ("de novo") geschlossen werden.
Fall 3.Frau N. mit nicht obstruktiver KM und rez Vorhofflimmern
Sepum 1995 25 mm 1997 35 mm
Fall 4.Herr Na. KC 97 , junger Mann mit ausgeprägtem HOCM
Prof. Kuhn an der Abteilung Kardiologie der Städtischen Kliniken Bielefeld
H. Kuhn, F. Gietzen, C. Leuner, C. Strunk-Müller
II. Medizinische Klinik, Städtische Kliniken Bielefeld
Dr. med. Christian Hengstenberg
Uniklinik Münster
Krankenhaus Bethanien in Frankfurt
B. Hasenmaier
Schweinfurt Prof H. Seggewiß : Spezialist für HOCM
Myektomien in der Herzchirurgie in Göttingen
Kuhn H.
Transcoronary ablation of septal hypertrophy (TASH): a 5-year experience
Z Kardiol. 2000 Jun;89(6):559-64. Review. German.
PMID: 10929441; UI: 20385736
ND: 83199590
AU: Kuhn H; Gietzen F; Mercier J;
Loesse B; Koehler E; Schulte HD;
Bircks W; Loogen F
TI: Untersuchungen zur Klinik, zum Verlauf und zur Prognose
verschiedener Formen der
hypertrophischen Kardiomyopathie.
(Clinical aspects, course and
prognosis of various forms of
hypertrophic cardiomyopathy)
SO: Z Kardiol, 72 (2) 83-98 /1983 Feb/
IMD=8308
LA: German
CY: GERMANY, WEST
JC: XW7 SS: 0300-5860
CS: Medizinische Klinik und Poliklinik,
Universitaet Duesseldorf.
CT: CARDIOMYOPATHY, HYPERTROPHIC
/*diagnosis/therapy ADULT
BLOOD PRESSURE
DIAGNOSIS, DIFFERENTIAL
ELECTROCARDIOGRAPHY
ENGLISH ABSTRACT FEMALE
HEART ENLARGEMENT/diagnosis
HEART VENTRICLE/physiopathology
HUMAN MALE
MYOCARDIAL CONTRACTION
POSTOPERATIVE COMPLICATIONS
/mortality PROGNOSIS
PROPRANOLOL/therapeutic use
VERAPAMIL/therapeutic use
TE: Verapamil 52-53-9 ;
Propranolol 525-66-6
AB: To characterize the different types
of hypertrophic cardiomyopathy
[typical (subaortic) hypertrophic
obstructive cardiomyopathy (HOCM) (n
= 235), atypical (midventricular or
apical) HOCM (n = 33), and
hypertrophic nonobstructive
cardiomyopathy (HNCM) (n = 85)],
studies of the clinical picture,
course, and prognosis were performed
in 353 patients. Clinical picture.
There were found to be distinct
differences between the diseases in
terms of incidence, symptoms,
findings at auscultation, carotid
pulse tracings, ECG (incidence of
abnormal negative T-waves), and
echocardiography. Echochardiography
proved to be diagnostically less
specific than invasive methods,
however, and in particular often
failed to distinguish between
atypical HOCM and HNCM. Clinical
course. There was no evidence of a
change from one form of hypertrophic
cardiomyopathy to the other. The
Sokolow-Lyon index in the ECG did
not increase in any group. The rate
of complications (endocarditis,
systemic emboli) varied between 0.61
and 1.28 events per 100 patient
years. Only 7.4%-23.5% of patients
with HOCM improved as a result of
conservative treatment, compared to
83%-87.5% of surgical patients. In
addition, the rate of postoperative
syncope was reduced by 90%.
Prognosis. 90 patients were operated
on. Operative mortality in typical
HOCM was 4.5% over the last 5 years.
If this is disregarded, the
cumulative survival rates are
significantly higher in surgical
patients with typical HOCM than in
those treated conservatively. The
data confirm surgical treatment to
be the therapy of choice in patients
with HOCM refractory to conservative
treatment. The prognosis seems to be
improved by operation.
ND: 81104846
AU: Kuhn H; Thelen U; Leuner C;
Koehler E; Bluschke V
TI: Langzeitbehandlung der
hypertrophischen nicht obstruktiven
Kardiomyopathie (HNCM) mit
Verapamil.
(Long-term treatment of hypertrophic
non obstructive cardiomyopathy
(HNCM) with verapamil (author's
transl))
SO: Z Kardiol, 69 (10) 669-75
/1980 Oct/IMD=8105
LA: German
CY: GERMANY, WEST
JC: XW7 SS: 0300-5860
CS: Medizinische Klinik und Poliklinik,
der Universitaet Duesseldorf.
CT: CARDIOMYOPATHY, HYPERTROPHIC
/*drug therapy/pathology
VERAPAMIL/pharmacology
/*therapeutic use ADOLESCENCE
ADULT AGED
ECHOCARDIOGRAPHY
ELECTROCARDIOGRAPHY
ENGLISH ABSTRACT FEMALE
HUMAN MALE MIDDLE AGE
MYOCARDIAL CONTRACTION
/drug effects
STIMULATION, CHEMICAL
TE: Verapamil 52-53-9
1962 wurde diese Erkrankung erstmals von Eugene Braunwald beschrieben.
Im älteren Schriftum wird sie auch als IHSS abgekürzt.
Diskussion und Fragen,Anmerkungen
Hypertrophisch Obstruktive Cardiomyopathie (HOCM) Was ist
das
Die hypertrophisch obstruktive Kardiomyopathie ist eine erbliche Erkrankung
der Herzmuskulatur. Sie gehört in die Gruppe der hypertrophischen
Kardiomyopathien. Im angelsächsichen Raum werden diese nicht weiter
unterteilt und als HCM geführt. Der Name HOCM leitet sich von dem
griechischen "hyper" = "über, über-hinaus" und "trophe"=
"Nahrung" und dem lateinischen "obstructio" = "Verstopfung" ab. Die
Krankheit ist durch eine fortschreitende Verdickung der Herzmuskelzellen
(Hypertrophie) einzelner oder aller Wandschichten, insbesondere des linken
Ventrikels (Ventrikel = Herzkammer) gekennzeichnet.
Im Vordergrund steht dabei eine besonders ausgeprägte,
asymmetrische Verdickung des basisnahen Septums (Septum =
Herzscheidewand) zwischen rechtem und linken Ventrikel. Diese Verdickung
liegt im Bereich der beiden Herzklappen des linken Ventrikels und führt
zusammen mit der Mitralklappe (Einlaßklappe) zu einer dynamischen
Einengung der Ausflußbahn des linken Ventrikels und damit zu einer
Behinderung der Pumparbeit des Herzens. Die linke Herzkammer kann nur
mit erhöhtem Druck das Blut durch den von der Septummuskulatur und
Mitralklappe gebildeten Ring am Ausgang der Kammer durch die
Aortenklappe (Auslass-Klappe) in die Hauptschlagader befördern. Es
entsteht so während der Systole (Pump-Phase des Herzens) eine
Druckdifferenz zwischen der Spitze und der Ausflußbahn des
Ventrikels. Zusätzlich wird die Pumpleistung des Herzens in Folge der
Muskelverdickung durch eine verminderte Dehnbarkeit des linken und meist
auch des rechten Ventrikels zusätzlich beeinträchtigt. Die
Füllung des
Herzens ist nur unter erhöhten Füllungsdrucken möglich und
das
Blut staut sich daher in der Lunge ( verursacht Luftnot) oder im Körper
(verursacht Wasseransammlungen).
Neben einer sporadisch auftretenden Form tritt die HOCM auch familiär
gehäuft auf, es wird ein autosomale-dominanter Vererbungstyp beschrieben.
Die Erkrankung kann bereits im Kindesalter auftreten, wird jedoch gehäuft
nach der Pubertät, aber auch erst in hohem Lebensalter gefunden.
Erst in einem fortgeschrittenem Stadium treten Beschwerden in Form
von Luftnot bei Belastung und/oder Enge in der Brust im Sinne einer Angina
pectoris auf. Von besonderer Bedeutung ist das Auftreten von Synkopen
(Ohnmachten), die auch zum Tode führen können. Die HOCM ist
mit eine der häufigsten Ursachen für plötzliche Tode bei Sportlern
im Alter
unter 30 Jahren. Diese Komplikation ist am häufigsten bei der familiär
auftretenden Form in Verbindung mit einer ausgeprägten Erkrankung und
begleitenden Herzrhythmusstörungen zu beobachten. Bei einer
ausgeprägten Form der Erkrankung ist die Lebenserwartung deutlich
eingeschränkt. Mögliche Krankheitsfolgen sind: Die weitere Verdickung
der
Herzwände, das Eintreten einer Herzinsuffizienz (Herzmuskelschwäche),
sowie das Auftreten von Herzrhythmusstörungen, Syncopen (Ohnmachten)
und einem plötzlichen Herztod.
Ein typisches Zeichen für diese Erkrankung ist ein systolisches
Herzgeräusch
von niederfrequentem Klangcharakter, das am lautesten über dem 3/4.ICR
li.
parasternal ohne Fortleitung in die Karotiden gehört werden kann und
unmittelbar nach Belastung oder im Hocken deutlich lauter wird.
1962 wurde diese Erkrankung erstmals von Eugene Braunwald
beschrieben. Im älteren Schriftum wird sie auch als IHSS abgekürzt.
Autor: Dr. med. Chr. J. Leuner,
Hypertrophe Obstruktive Cardiomyopathie (HOCM)
wie wird das festgestellt?
Ein erster Hinweis auf die Erkrankung ist häufig ein systolisches
Herzgeräusch von niederfrequentem Klangcharakter, das am lautesten
über
dem 3/4.ICR li. parasternal ohne Fortleitung in die Halsarterien gehört
werden kann und unmittelbar nach Belastung oder im Hocken deutlich lauter
wird. Auch das normale Ruhe-EKG kann wichtige Hinweise liefern Es
zeigt in gelegentlich stark wechselnder Ausprägung tiefe, meist
gleichschenklige T-Negativierungen in den Brustwandableitungen
(überwiegend V3/V4) und auch Q-Zacken als besonders typischen Hinweis
auf die Septumhypertrophie . Mit Hilfe der Ultraschalluntersuchung
des Herzens, der Dopplerechokardiografie, kann eindeutig sowohl die
Erkrankung selbst, als auch der Grad der Einenung der Strombahn in der
linken Herzkammer zuverlässig bestimmt werden.
Die exakte Bestimmung des Schweregrades, insbesondere auch das
Ausmaß der Dehnbarkeitsstörung der Herzmuskulatur und der Grad
einer
häufig begleitenden Mitralinsuffizienz (Undichtigkeit der
Einlaßklappe), ist
erst mit einer Herzkatheteruntersuchung möglich, die eine direkte
Druckmessung im Herzen und die Darstellung der aller Herzhöhlen in
ihrer Gesamtheit mit Hilfe von Kontrastmitteln erlaubt. Auch ist erst auf
diese
Weise die Darstellung der arteriellen Gefäße (Koronararterien)
möglich, die
das Septum mit Blut versorgen. Diese Kenntnis ist die Voraussetzung für
eine eventuelle Verödung der verdickten Muskulatur in diesem Bereich
mit
Hilfe einer speziellen Kathetertechnik (TASH).
Autor: Dr. med. Chr. J. Leuner
Hypertrophisch Obstruktive Cardiomyopathie (HOCM)
Wie wird sie behandelt?!
Bei Patienten mit geringen oder ohne Beschwerden ist keine Behandlung
erforderlich. Diese Patienten können ein normales Leben führen,
jedoch bei
körperlichen Belastungen ist Vorsicht geboten. Vermieden werden sollten
Sportarten mit Wettkampfcharakter und starken körperlichen Belastungen
(z.B. Fußball, Schnellauf, Abfahrtskifahren) und Tätigkeiten mit
Heben und Stemmen von schweren Lasten. Es ist aus Messungen bekannt,
daß es besonders sofort im Anschluß an eine körperliche
Belastung
kurzfristig zu einer starken Erhöhung des Druckgradienten in der linken
Herzkammer kommt, die zu gefährlichem Herzrasen, Ohnmachten und unter
besonders ungünstigen Umständen sogar zum plötzlichen Herztod
führen
kann.
Bei Auftreten von deutlicher Luftnot mit Einschränkung der Belastbarkeit
oder
Schmerz und Enge im Brustkorb wird eine Behandlung mit Medikamenten,
z.B. Calziumantagonisten wie Verapamil in hoher Dosierung oder Beta
Blockern begonnen. Führt diese nicht zum Erfolg, muß die operative
Therapie (Myektomie) überlegt werden. Sie ist die einzige Behandlung,
die
bisher eine positive Auswirkung auf die Lebenserwartung gezeigt hat. Eine
erhebliche Verbesserung der Beschwerden wird durch die neu eingeführte
Behandlung mit einem dauerhaften Verschluß eines oder mehrere proximaler
Septaläste der linken Koronararterie (Herzkranzarterie) durch Injektion
von
hochprozentigem Alkohol (Äthanol) mit Hilfe von Herzkathetern erreicht
(TASH).
Diese Methode ist jedoch noch in der Erprobung. In Einzelfällen kann
auch
die Implantation eines speziellen Schrittmachers die Beschwerden bei einer
HOCM günstig beeinflussen, jedoch ist auch dieses Behandlungsverfahren
noch nicht ausreichend erprobt. Bei Auftreten von Synkopen
ist eine umgehende Untersuchung und Behandlung in einem besonders
erfahrenen Herzzentrum unbedingt erforderlich.
Bei der HOCM besteht eine erhöhte Gefahr für das Entstehen einer
bakteriellen Endocarditis (durch Bakterien verursachte Herzinnenhaut
Entzündung). Daher ist es sinnvoll, bei stärkeren fieberhaften
Infekten oder
Eingriffen mit der Gefahr des Bakterienübertritts in die Blutbahn,
vorsorglich Antibiotika einzunehmen oder intra venös zu spritzen (fragen
Sie
ihren behandelnden Arzt).
Bei Menschen, bei denen eine hypertrophische Kardiomyopathie (HOCM
oder HNCM) festgestellt wird, sollten wegen der häufigen erblichen
Ausbreitung alle Blutsverwandte in erster und zweiter Linie über zwei
Generationen hin echokardiografisch untersucht werden.
Autor: Dr. med. Chr. J. Leuner
Neue Therapieform der HOCM mittels Kathetertechnik (TASH)
Lassen sich die Beschwerden von Patienten mit hypertrophisch obstruktiver
Kardiomyopathie nicht ausreichend durch Medikamente behandeln, steht,
insbesondere in fortgeschrittenen Krankheitsstadien, seit über 30 Jahren
die
operative Behandlung zur Verfügung. Dabei handelt es sich um eine
große
Herzoperation, die nach Eröffnung des Brustkorbs mit Hilfe der
Herz-Lungenmaschine vorgenommen wird. Dabei wird der bei diesen
Patienten zu dicke Herzmuskel operativ beseitigt.
Seit etwa 2 Jahren wird dieses Verfahren jedoch kaum noch
durchgeführt.Wie in vielen Bereichen der Kardiologie wurde zur Behandlung
der HOCM ein Verfahren entwickelt, durch das die Erkrankung mittels
Herzkatheter behandelt werden kann.
Dies klingt zunächst unverständlich, basiert jedoch auf sehr einfachen
Überlegungen:
Bei der hypertrophisch obstruktiven Kardiomyopathie verlegt bekanntlich ein
Muskelwulst den Ausstrom des Blutes aus dem Herzen während der
Pumpaktion. Die dadurch bedingte Einengung der Herzkammer liegt
unmittelbar unterhalb der sog. Aortenklappe, also der "Tür", durch die
das Blut Schlag für Schlag aus dem Herzen herausgepumpt wird. Es gilt
also,
diesen Muskelwulst zu beseitigen.
Man erreicht dies durch die Technik, die vor 20 Jahren von Andreas Grüntzig
eingeführt worden ist zur Beseitigung verengter Herzschlagadern mittels
eines Ballons.
Bei Patienten mit HOCM wird der Ballon aber nicht dazu benutzt, um ein
verengtes Gefäß aufzudehnen, sondern um ein Gefäß zu
verschließen. Man
plaziert den Ballon in einem der vielen hundert Seitengefäße der
größeren
Koronararterien, auch Herzkranzgefäße genannt. Bei diesem
Seitengefäß handelt es sich um jenes, das den verdickten Herzmuskel
mit
Blut versorgt, ihn also am Leben hält. Nach Aufsuchen dieses
Gefäßes wird
der Ballon mit Kontrastmittel gefüllt und damit entfaltet. Auf diese
Weise wird
das Gefäß verschlossen. Der Verschluß des Gefäßes
wird
erreicht, indem man durch den Schaft des Ballonkatheters hochprozentigen
Alkohol (etwa 2-3 ml) einspritzt und es damit "verödet". Dadurch entsteht
ein künstlicher Infarkt, d.h. der zuviel angelegte Muskelwulst des Herzens
erhält kein Blut mehr und schrumpft. Dadurch wird der Ausstrom des Blutes
aus dem Herzens wieder ungehindert möglich.
Es wird also ein Verfahren angewendet, das man in seiner technischen
Anwendung bereits seit 20 Jahren kennt, jedoch nicht um verengte
Gefäße
zu beseitigen, sondern um ein offenes Gefäß dort, wo der Muskel
zu dick ist,
zu verschließen.
Das Verfahren wird in der Ärztesprache transcoronare Ablation der
Septum-hypertrophie (TASH) genannt. Es wurde in den Jahren 1991-1994
an den Städt. Kliniken Bielefeld entwickelt und verbreitet sich z.Z.
weltweit.
Es erspart den Patienten eine große Herzoperation. Die Beschwerden
der
Patienten werden dadurch völlig beseitigt oder erheblich reduziert.
Bisher
sind noch keine Aussagen darüber möglich, ob, wie es bei
einer
Herzoperation der HOCM wahrscheinlich der Fall ist, auch bei mittels TASH-
behandelten Patienten die Prognose, also die Lebenserwartung, verbessert
wird. Nach verschiedenen grundsätzlichen Überlegungen ist dies
jedoch wahrscheinlich.
Autor: Prof. Dr. med. Horst Kuhn
Hengstenberg, Christian
Genetik der familiären hypertrophischen Kardiomyopathie
in: Deutsches Ärzteblatt 93, Heft 9 (01.03.1996), Seite 532
MEDIZIN: Aktuell
Es konnten in den letzten Jahren große Fortschritte in der
Aufklärung
der Rolle spezifischer Gene in der Pathogenese vererbbarer
kardiovaskulärer Erkrankungen gemacht werden. Dabei konnte man
besonders davon profitieren, daß das menschliche Genom mit einer
ständig
steigenden Anzahl von genetischen Markern kartiert worden ist.
Die genetisch am besten untersuchte Herzerkrankung ist die hypertrophische
Kardiomyopathie (HCM). Sie wurde 1980 von der WHO als eine
"Herzmuskelerkrankung unklarer Genese" definiert (8). Diese Definition
wurde durch die Befunde der Humangenetik und der Molekularbiologie der
letzten Jahre relativiert. Zwar konnte der genaue pathogenetische
Mechanismus noch nicht aufgeklärt werden, aber es konnten viele und
unerwartete Befunde erhoben werden: die Identifizierung von Mutationen in
vier Genen, die kontraktile Proteine kodieren (die schwere Kette des Myosins
[b-MHC], das a-Tropomyosin, das Troponin T und das myosinbindende
Protein C), die große Anzahl von Punktmutationen in diesen Genen und
die
ausgeprägte genetische Heterogenität der Erkrankung.
Klinische Zeichen der HCM
Die Hypertrophie ist variabel und entwickelt sich bevorzugt im
interventrikulären Septum, seltener betrifft sie den linken Ventrikel
symmetrisch. Mikroskopisch ist die HCM hauptsächlich durch eine
Hypertrophie der Myozyten, eine Desorganisation der Myozyten und
Myofibrillen ("disarray") und eine interstitielle Fibrose gekennzeichnet.
Das
"disarray" ist dabei nicht auf die makroskopisch hypertrophierten Segmente
begrenzt.
Patienten mit HCM haben zumeist keine Symptome
oder nur diskrete kardiovaskuläre Beschwerden (wie Luftnot, Angina pectoris,
Müdigkeit, Schwindel oder Synkopen), seltener leiden betroffene Personen
unter einer schweren Herzinsuffizienz. Zudem besteht ein erhöhtes Risiko
für
den plötzlichen Herztod, der insbesondere beschwerdefreie Jugendliche
gefährdet. Die Ursachen für den plötzlichen Herztod sind
Arrhythmien
(ventrikuläre Tachykardien oder Kammerflimmern). Der variable klinische
Verlauf der Erkrankung wird im wesentlichen von dem Vorhandensein einer
Obstruktion des linksventrikulären Ausflußtraktes, von einer terminal
progressiven Ventrikeldilatation, von einer Myokardischämie, von
ventrikulären Herzrhythmusstörungen oder von einer peripheren
Vasodilatation beeinflußt.
Familiäre Häufung der HCM
Etwa die Hälfte der Patienten mit HCM haben Verwandte ersten
Grades, die ebenfalls an einer hypertrophischen Kardiomyopathie erkrankt
sind; damit liegt bei ihnen eine familiäre hypertrophische Kardiomyopathie
(FHC) vor. Die FHC wird autosomal-dominant vererbt und hat eine
inkomplette Penetranz (etwa 80 Prozent). Dies bedeutet, daß einerseits
etwa
die Hälfte der Nachkommen eines Erkrankten ebenfalls das Krankheitsgen
erben werden und daß andererseits nicht alle Patienten, die ein mutiertes
Gen besitzen, auch die Erkrankung (Phänotyp) ausbilden werden.
Diagnostik
Die Diagnose einer hypertrophischen Kardiomyopathie wird bei Erwachsenen
hauptsächlich mit Hilfe der
Echokardiographie (ein- und zweidimensional) und des EKG erstellt. Als
erkrankt werden Personen angesehen, bei denen
die Dicke des interventrikulären Septums oder der Hinterwand 13 Millimeter
überschreitet, eine linksventrikuläre Obstruktion festgestellt
wurde oder bei
denen Auffälligkeiten im EKG (linksventrikuläre Hypertrophie, negative
Q-
Wellen, Repolarisationsstörungen) vorliegen, ohne daß ein arterieller
Hypertonus oder eine Herzklappenerkrankung (zum Beispiel eine
Aortenklappenstenose) nachgewiesen wurden.
Die systolische Vorwärtsbewegung der Mitralklappe (SAM) ist typisch,
aber nicht spezifisch, für die HCM und mit einer Obstruktion des
linksventrikulären Ausflußtraktes verbunden. Die echokardiographischen
Messungen der Septum- und Ventrikelwanddicken müssen bei Kindern über
Wachstumstabellen normalisiert werden. An invasiver Diagnostik können
elektrophysiologische, angiologische und hämodynamische
Untersuchungen durchgeführt werden (siehe Textkasten). !
Erstes Gen für die familiäre HCM
Das erste Krankheitsgen wurde 1989 durch Koppelungsuntersuchungen auf
dem langen Arm des Chromosoms 14 kartiert (6) und nachfolgend als Gen
eines kontraktilen Proteins, der schweren Kette des b-Myosins (bmyosin
heavy chain, b-MHC), charakterisiert (3). Mittlerweile sind im b-MHC-Gen
etwa 30 verschiedene Mutationen bekannt (11), die sich alle in
der sogenannten Kopfregion des Moleküls befinden. Das ist die Region
des
Moleküls, die während des Kontraktionszyklus mit dem Aktin in
Berührung
kommt und die Verkürzung des Sarkomers zur Folge hat. Diese
Punktmutationen im Myosin-Gen haben häufig eine Ladungsänderung
des
Proteins zur Folge.
Neben der formalen Beschreibung der Mutationen wurden in den letzten
Jahren die folgenden Hinweise für eine kausale Verbindung zwischen den
Genmutationen und der Pathogenese der HCM gefunden:
1. bei Normalpersonen sind keine Mutationen im Myosin-Gen beobachtet
worden (14),
2. die Mutationen im Myosin-Gen führen zur Synthese eines pathologischen
Proteins (15),
3. mutierte Boten-RNA und mutiertes Myosinprotein sind im Muskel
nachweisbar (7),
4. de-novo-Mutationen führen zur Entwicklung einer HCM und können
weitervererbt werden (14).
Genetische Heterogenität
Kurze Zeit nach der Entdeckung des b-MHC-Gens als Krankheitsgen
für die FHC wurden Familien identifiziert, die nicht mit
dem b-MHC-Gen gekoppelt waren. Es mußte daher davon ausgegangen
werden, daß noch mindestens ein anderes Gen an der Pathogenese der
Erkrankung beteiligt ist und daß damit die FHC eine genetisch heterogene
Erkrankung ist. Die Suche nach diesem(n) weiteren Gen(en) wurde auf zwei
Arten durchgeführt: die Untersuchung von Kandidatengenen (zum
Beispiel Gene der extrazellulären Matrix oder anderer kontraktiler Proteine)
und die systematische Durchmusterung des gesamten Genoms auf
Kosegregation mit polymorphen genetischen Markern (4). Mit Hilfe der
systematischen Durchmusterung konnten bisher vier chromosomale
Lokalisationen gefunden werden. Diese befinden sich, neben dem
bereits bekannten MyosinGen auf Chromosom 14, auf den Chromosomen 1,
11 und 15 (Tabelle). Erst kürzlich wurde auch das vierte Gen identifiziert:
das
a-Tropomyosin-Gen auf Chromosom 15, das Troponin T-Gen auf
Chromosom 1 (10) und das Gen für das myosinbindende Protein C auf
Chromosom 11 (1, 12). Der genaue Pathomechanismus, das heißt, auf
welche Art es von den Punktmutationen zur Ausprägung der HCM kommt,
ist
derzeit noch nicht bekannt. Es wird spekuliert, daß es sich bei der
HCM um
eine sarkomerische Erkrankung handelt, bei der die Kontraktionskraft der
Myozyten durch die Mutationen herabgesetzt ist, und daß die weiteren
morphologischen Veränderungen sekundär entstehen.
Neben diesen bisher bekannten Genen muß es noch mindestens eine
weitere Lokalisation für die hypertrophische
Kardiomyopathie geben, da Familien identifiziert wurden, die nicht mit den
bisher bekannten Genorten gekoppelt sind (5).
Risikoabschätzung und Prognose
Aus dem variablen klinischen Verlauf der Erkrankung kann durch die
verschiedenen diagnostischen Maßnahmen (auch einschließlich Langzeit-
EKG und Spätpotential-Messung) die Prognose des einzelnen Individuums
nur unzureichend bestimmt werden, weshalb zusätzliche genetische
Untersuchungen für eine verbesserte Risikoeinschätzung in Betracht
kommen (Informationen über entsprechende Diagnostiklabors beim Autor).
Bei einigen Familien konnte gezeigt werden, daß
die Änderung der Ladung des Myosin - Moleküls mit einer schlechteren
Prognose einhergeht als eine Aminosäurensubstitution ohne
Ladungsänderung.
Zur Abschätzung des individuellen Risikos für Verwandte von Patienten
ist es
daher zuerst notwendig festzustellen, welcher Gendefekt in einer Familie
vorliegt. Ist aus der Literatur bekannt, daß bei der vorliegenden
Punktmutation eine gehäufte Anzahl plötzlicher Herztode vorkommt,
so ist es
möglich, daraus therapeutische Konsequenzen im Sinne einer
medikamentösen Therapie und Lebensregeln abzuleiten. Gegenwärtig
gelingt der Nachweis der für FHC verantwortlichen Mutation allerdings
erst
bei 15 Prozent der Patienten.
Jeder präsymptomatischen Untersuchung muß eine genetische Beratung
vorausgehen, in der die Risikopersonen auf den Nutzen der Untersuchung
und die denkbaren Konsequenzen eingehend hingewiesen werden. Die
Information und Beratung sollte vom Kardiologen und genetischen Berater in
Absprache durchgeführt werden.
Behandlungsmöglichkeiten
Bisher zielt die Behandlung von Patienten mit hypertrophischer
Kardiomyopathie auf die Verminderung der Symptome und auf die Reduktion
des Gradienten des linksventrikulären Ausflußtrakts. Dies geschieht
über
eine Verbesserung der diastolischen Relaxation und eine Reduktion der
systolischen Kontraktion mit der hochdosierten Gabe von Betablokkern
oder Kalziumantagonisten. Neben Amiodaron wird weiterhin Disopyramid als
Antiarrhythmikum eingesetzt. Bei nachgewiesenen lebensbedrohlichen
ventrikulären Herzrhythmusstörungen besteht die Option des Einsatzes
eines
implantierbaren Kardioverter-Defibrillators (ICD). Lassen sich die Symptome
der Patienten nicht durch Medikamente bessern, so kann eine Myektomie
durchgeführt werden. In neuerer Zeit werden Zweikammer-Schrittmacher
-
Systeme unter Programmierung einer verkürzten Vorhof-Kammer-
Überleitungszeit mit dem Ziel eingesetzt, den Gradienten des
Ausflußtrakts zu verringern und gleichzeitig eine verbesserte Füllung
des
linken Ventrikels zu erreichen. Ferner ist es für Patienten mit einer
HCM
ratsam, keine starken körperlichen Belastungen einzugehen.
Ausblick
Ein wichtiges Ziel der behandelnden Ärzte (Allgemeinärzte,
Internisten
oder Kardiologen) von Patienten mit hypertrophischer Kardiomyopathie muß
es sein, die Patienten mit der familiären Form der HCM zu identifizieren
und
deren Familien zu untersuchen. In Abhängigkeit von der jeweiligen
Genmutation können eine Risikoabschätzung und eventuell
eine präsymptomatische Therapie ermöglicht werden. Wenn das
Verständnis
der Erkrankung besser ist, ist es vorstellbar, Therapieformen einzusetzen,
die
die Entwicklung der Hypertrophie verhindern.
Vom wissenschaftlichen Ansatz her ist der nächste Schritt, die
pathogenetischen Mechanismen zu untersuchen, die zur Ausprägung der
Erkrankung (Phänotyp) führen. Ob "modulierende Faktoren" (zum Beispiel
der Einfluß anderer Gene oder der Umwelt) eine Rolle spielen, kann
zur Zeit
nicht abschließend beurteilt werden.
Zitierweise dieses Beitrags:
Dt Ärztebl 1996; 93: A-532–536
[Heft 9]
Die Zahlen in Klammern beziehen sich auf das Literaturverzeichnis im
Sonderdruck, anzufordern über den Verfasser.
Anschrift des Verfassers:
Dr. med. Christian Hengstenberg
Zentrum für Innere Medizin – Kardiologie
Klinikum der Philipps-Universität Marburg
Baldingerstraße
35033 Marburg
© 1996 Deutscher Ärzte-Verlag; entwickelt von MediaCom GmbH
Eine de novo Mutation im b-Myosingen verursacht hypertrophische
Kardiomyopathie
B. Hasenmaier
Max-Planck- Institut, Abt. f. Exp. Kardiologie, Bad Nauheim
Zu den Herz- und Kreislaufkrankheiten, deren Ursachen in den letzten
Jahren bekannt geworden sind, gehört die dominant erbliche hypertrophische
Kardiomyopathie (HCM). Diese Krankheit ist auf Veränderungen im Myokard
zurückzuführen. Mutationen in sechs Genen, die ausnahmslos für
Kontraktionsproteine kodieren, waren Anlaß, die HCM als eine Erkrankung
der Sarkomere des Herzmuskels zu definieren. Das am häufigsten betroffene
Herzmuskelprotein ist das ß-Myosin, der molekulare Motor der Kontraktion
insbesondere im Ventrikelmyokard.
Typische, wenn auch variabel auftretende Zeichen der Krankheit, die in der
Regel beim jugendlichen Erwachsenen beginnt, sind Schmerzen in der Brust,
Atemnot, Störungen der Erregung (Extrasystolen) oder Synkopen und in
10 -
15% der Fälle eine fortschreitende Herzinsuffizienz. Zusätzliche
Komplikationen sind nicht selten mechanische Behinderungen der
Blutausflußbahn im linken Ventrikel. Das größte Risiko der
HCM ist der plötzliche Herztod, meistens vermutlich als Folge von
Kammerflimmern. Die auffälligste Strukturveränderung am Herzen
ist die
Hypertrophie vor allem des linken Ventrikels, mit einer bevorzugten
Lokalisierung im Septum zwischen den Kammern.
Da heute bereits mehr als 50 verschiedene Mutationen in den 6 HCM-Genen
bekannt sind, ist es möglich, in belasteten Familien entweder direkt
oder
indirekt nach den Ursachen zu fahnden. Eine direkte Suche beruht
auf der Analyse von "Kandidatengenen", ein indirektes Verfahren benutzt
genetische Kopplungsstudien mit anschließender Kandidatengenanalyse.
Am
Max-Planck-Institut in Bad Nauheim wurden nicht nur Patienten
mit einer ausgewiesenen Familienvorgeschichte, sondern auch solche ohne
familiäre Belastung, sog. sporadische Fälle, genetisch untersucht.
Unter diesen war ein 7-jähriger Junge (aus München) mit einer für
sein Alter
ungewöhnlichen Anamnese. Normalerweise ist die HCM keine Krankheit des
Kindesalters. Hier aber waren früh Symptome einer lebensbedrohlichen
Herzrhythmusstörung verbunden mit hochgradiger Hypertrophie und einem
Herzstillstand (mit Kardiokonversion) beobachtet worden. Da sonst niemand
in der Familie erkrankt war, gab es hier nur die Möglichkeit einer direkten
molekularen Analyse von bekannten HCM-Genen. Bei der Analyse
der 40 Exons des ß-Myosingens wurde tatsächlich eine Mutation
nachgewiesen. Es handelte sich um einen Basenaustausch in Exon 19 des
Gens, durch den in Codon 719 ein CGG Triplett in ein TGG umgewandelt
wurde. Die Folge war ein Austausch von Arginin durch Tryptophan in der
Aminosäureposition 719 des ß-Myosins. Diese Mutation wurde - wie
nach
den klinischen Daten erwartet - bei keinem anderen Familienmitglied
gefunden. Bei gesicherter Paternität konnte hier also auf eine Neumutation
("de novo") geschlossen werden.
In der Literatur war diese Mutation bekannt und zwar als eine, die
offensichtlich zu schweren Verläufen mit schlechter Prognose führt.
Im
vorliegenden Fall waren die Symptome aber so außergewöhnlich schwer,
daß der Gedanke an einen zusätzlichen, den Phänotyp
verstärkenden Defekt
nahe lag. Eine weitere genetische Veränderung wurde in der Tat gefunden.
Bei der Suche danach half ein wenig der Zufall. Bei dem Patienten
wurde im selben Gen, aber an anderer Stelle (in Position 349 des ß-Myosins)
ein zweiter Aminosäureaustausch entdeckt: Methionin wurde durch Threonin
ersetzt. Diese Mutation war nicht "de novo", sie wurde auch bei der Mutter
sowie beim Bruder der Mutter nachgewiesen. Beide haben keine
Symptome am Herzen. Diese Mutation allein ist damit offensichtlich ohne
"Krankheitswert", d. h. sie ist eine harmlose genetische Variante. In der
Analyse wurde weiterhin gezeigt, daß die Neumutation in Position 719
im väterlichen ß-Myosingen aufgetreten war. Der Patient hatte
also zwei
mutierte ß-Myosin-Allele: ein väterliches "de novo" mutiertes
und ein
mütterliches mit einer Veränderung, die allein für die Krankheit
nicht
verantwortlich sein konnte.
Da es vorläufig keine Daten über die Folgen dieser beiden Mutationen
für die
biochemische Funktion des ß-Myosins gibt (und diese auch nicht leicht
zu
erhalten sind), kann der Fall nicht abschließend erklärt werden.
Zwei
Interpretationen können aber versuchsweise angeboten werden. Die erste
lautet: der Austausch von Methionin durch Threonin in Position 349 ist
bedeutungslos, entscheidend für die Krankheit ist die Mutation in Position
719. Daß es sich hier um einen besonders schweren Fall handelt, hat
andere
(unbekannte) Ursachen. Die zweite lautet: Die Mutation 719 ist dafür
verantwortlich, daß es überhaupt zur Krankheit kommt. Die zweite
Mutation in
Position 349 hat dabei einen modulierenden und zwar aggravierenden Effekt
auf den klinischen Verlauf der HCM. Schließlich hat der Patient, anders
als
es bei der HCM sonst der Fall ist, überhaupt kein intaktes, normales
ß-
Myosin.
Welche Interpretation richtig ist, kann vorläufig nicht entschieden
werden.
Aber prinzipiell demonstriert die hier berichtete Beobachtung, daß
das
Konzept einer Krankheit als Folge einer einzigen genetischen
Veränderung (hier einer Punktmutation in Codon 719) vermutlich zu einfach
ist. Auch bei den monogenetischen, sog. "Mendel'schen" Erkrankungen gibt
es Anlaß, nach zusätzlichen, modifizierenden genetischen
Einflüssen auf
Prognose und Schweregrad zu fragen.
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1995-1997 Health Online Service
Technik der Katheterbehandlung von Patienten mit hypertrophisch
obstruktiver Kardiomyopathie
H. Kuhn, F. Gietzen, C. Leuner, C. Strunk-Müller
II. Medizinische Klinik, Städtische Kliniken Bielefeld
Die hypertrophischen Kardiomyopathien sind die häufigste Ursache
des plötzlichen unerwarteten Herztodes bei Menschen bis zum 40.
Lebensjahr, die Sport treiben und - nach dem Herzinfarkt bzw. verengten
Herzkranzgefäßen - die zweithäufigste Ursache des
plötzlichen unerwarteten
Herztods unabhängig von sportlichen Aktivitäten.
Die hypertrophischen Kardiomyopathien werden vererbt. Ihnen liegt
vor allem ein Defekt auf dem Chromosom 14 zugrunde. Etwa 5 - 10
Menschen erkranken pro Jahr bezogen auf 100 000 Einwohner. Sie haben
entweder keinerlei Beschwerden und sind dann besonders gefährdet, oder
klagen über Leistungsmangel, Druck in der Herzgegend, Luftnot und
plötzliche Schwindelerscheinungen oder plötzliche
Bewußtlosigkeit.
Häufigste Todesursache ist nicht wie sonst bei Herzkranken eine
zunehmende Herzschwäche, sondern ein plötzlicher Herzstillstand.
Die Katheterbehandlung bezieht sich auf die sog. obstruktive Form der
Kardiomyopathien. Dabei behindert ein in die Herzkammer vorspringender
Muskelwulst, also zuviel vorhandene Herzmuskulatur, den Ausstrom
des Blutes aus der Herzkammer in die Hauptschlagader. Diesen Patienten
konnte bis vor kurzem in fortgeschrittenen Krankheitsstadien nur durch eine
aufwendige Herzoperation mittels Herzlungenmaschine geholfen werden.
Behandlung dieser Patienten mittels Herzkatheter heißt, daß
durch
den Arzt über einen Herzkatheter ein Herzinfarkt hervorgerufen wird.
Dieser
gezielte, therapeutische Infarkt bewirkt - u. a. über eine Schrumpfung
des
Muskelwulstes, daß nunmehr das Blut ungehindert in den Körper
gepumpt
werden kann.
Der Infarkt wird ausgelöst, indem zunächst ein üblicher
Herzkatheter,
also ein dünner Schlauch in örtlicher Betäubung über
einen etwa 2 mm
großen Hautschnitt in der Leistengegend zum Herzen vorgeführt
wird.
Durch diesen Schlauch wird in üblicher Technik, wie sie zur Aufweitung
verengter Herzkranzgefäße mittels Ballon angewendet wird, ein
dünner
Schlauch in ein kleines Seitengefäß (sog. Septalast) der linken
Herzschlagader vorgeschoben. Es wird das Blutgefäß ausgewählt,
das den
Muskelwulst mit Blut versorgt. Anschließend wird in dieses
Gefäß
hochprozentiger Alkohol gespritzt und damit das Gefäß verödet
bzw.
verschlossen mit anschließendem Infarkt, d. h. Absterben und Schrumpfen
des überschüssigen Muskelwulstes.
Die Methode wurde erstmals im April 1994 von der Bielefelder
Arbeitsgruppe um Prof. Kuhn an der Abteilung Kardiologie der Städtischen
Kliniken vorgeschlagen nach grundlegenden, seit 1991 durchgeführten
Voruntersuchungen durch diese Arbeitsgruppe. Für die Methode wurde die
Bezeichung "transkoronare Ablation (also Beseitigung) der
Septumhypertrophie (TASH)" (also der Verdickung der Herzscheidewand)
gewählt. Sie wird inzwischen von kardiologischen Zentren in Deutschland,
England und den USA angewendet.
Erfahrungen:
Die Erfahrungen erstrecken sich auf bisher 53 mal durchgeführte
Verschlüsse eines Septalastes der linken Herzkranzarterie bei 46 Patienten
(davon bei 36 Patienten mit dauerhaftem Verschluß durch Einspritzung
hochprozentigen Alkohols und bei 10 Patienten mit passagerem
Ballonverschluß eines Septalastes im Rahmen der erwähnten
Voruntersuchungen zur Entwicklung der Methode). Bei 7 Patienten erfolgte
nach 8 - 12 Tagen eine erneute Alkoholinjektion, da nach der ersten
therapeutischen Anwendung das Ergebnis noch nicht zufriedenstellend war.
Die Verlaufsbeobachtungen erstrecken sich bisher auf maximal 18 Monate.
Es zeigt sich, daß es noch während des Krankenhausaufenthaltes
der
Patienten und nach dem Ergebnis von Nachuntersuchungen signifikant zu
einer anhaltenden Besserung der Beschwerden kommt, einem Rückgang der
überschüssigen Herzmuskulatur bzw. des krankhaften Muskelwulstes,
einer
Beseitigung der Behinderung des Blutstroms während der Pumpaktion des
Herzens und einem Rückgang des Blutstaus unter Belastung mit
Verbesserung der körperlichen Belastbarkeit der Patienten. Das Ausmaß
des
therapeutischen Infarktes konnte am besten durch Isotopenmarkierung des
Herzstoffwechsels erfaßt werden, eine Studie, die in Zusammenarbeit
mit der
Arbeitsgruppe um Prof. Schober, Nuklearmedizinisches Institut der
Universität Münster, durchgeführt wurde.
Da sich der Infarkt auch auf das Reizleitungssystem des Herzens (also
die für die Geschwindigkeit der Pumparbeit des Herzens verantwortlichen
Stromleitungen) ausdehnen kann, kommt es bei einem Teil der
Patienten - bisher bei 30 % - zu einem zu langsamen Pulsschlag (sog. av -
Block III. Grades), der die Einpflanzung eines üblichen Herzschrittmachers
nötig macht. Ein Teil der Patienten bleibt dauerhaft
schrittmacherabhängig
(17 %).
Die Methode markiert die wohl neueste Fortsetzung der sog.
interventionellen Kardiologie, also der Behandlung von Herzerkrankungen
mittels Herzkatheter statt mittels Herzoperation. Im Jahr 1997 häufen
sich dabei Dekaden wichtiger Ereignisse als Vorläufer der
Katheterbehandlung der hypertrophischen Kardiomyopathie:
Vor etwa 30 Jahren (1966) erstmals Katheterbehandlung angeborener
Herzfehler (Verschluß des offenen Ductus Botalli (Porstmann) und
Aufweitung einer Öffnung der Vorhofscheidewand bei sog. Transposition
der großen Gefäße), vor 20 Jahren Aufweitung verengter
Herzkranzgefäße
(A. Grüntzig), vor 10 Jahren Katheterbehandlung bösartiger
Herzrhythmusstörungen durch elektrischen Strom (Hochfrequenzablation)
(u. a. durch die Arbeitsgruppe um Prof. Breithardt) und ebenfalls vor 10
Jahren erstmals Beseitigung bedrohlicher Herzrhythmusstörungen im
Hundeexperiment durch Einspritzung von Alkohol in Seitenäste des
linken Herzkranzgefäßes (Inoue) mit erster klinischer Anwendung
der
Methode am Patienten 1989 durch Brugada u. Mitarb., auf die die
Katheterbehandlung von Patienten mit hypertrophischer Kardiomyopathie
wiederum aufbaut.
Bei einer hypertrophen obstruktiven Kardiopathie kommt es zu einer
Druckerhöhung proximal der Stenose und damit zu einer Druckbelastung
der
linken Herzkammer. Distal der Aortenklappen kommt es durch das
verminderte Volumen pro Zeiteinheit zu einem Druckabfall und insgesamt zu
einem pathologisch erhöhten Druckgradienten im Bereich der aortalen
Ausflußbahn.
Durch den Druckabfall in der Peripherie kommt es über eine renale
Minderdurchblutung und verminderte glomeruläre Filtration zu einer
Aktivierung des Renin-Angiotensin-Systems. Eine gesteigerte
Reninfreisetzung mit erhöhter Angiotensin II-Bildung ist die Folge.
Dadurch
kommt es - im Sinne einer Kompensation - zu einer Erhöhung des peripheren
Gefäßwiderstandes und damit zu einer Verbesserung der renalen
Perfusion.
Durch die Gabe eines ACE-Hemmers würde dieser wichtige
Kompensationsmechanismus, der zur Aufrechterhaltung einer ausreichenden
Organperfusion in dieser Situation erforderlich ist, unterdrückt werden.
Mögliche Folgen wären eine deutliche Verschlechterung der renalen
Perfusion mit der Möglichkeit des akuten Nierenversagens oder eine
Minderperfusion der Koronararterien mit der Möglichkeit eines akuten
Herzinfarktes.
Aufgrund der genannten Überlegungen besteht für alle ACE-Hemmer
eine
absolute Kontraindikation bei Vorliegen einer hypertropher obstruktiven
Kardiomyopathie.
Dr. G. Probst
Fachreferat Hypertonie
Stand 07.97
© CIBA-GEIGY
GmbH, Wehr
Ansprechpartner zu Cibacen
Dr. Georg Probst, PH 6.211 Fachgruppe Hypertonie
CIBA-GEIGY GmbH, 79662 Wehr
Telefon: 07762-822478, Fax: 07762-8657
Sekretariat: Fr. Erika Dietrich, Telefon: 07762-822764
e-mail: Dr. Georg Probst
NEJM September 26, 1996 -- Volume 335, Number 13
The Effect of the Ingestion of Ethanol on Obstruction of the Left
Ventricular Outflow Tract in Hypertrophic Cardiomyopathy
Rami Paz, Ruth Jortner, Paul A. Tunick, Samuel Sclarovsky, Betty Eilat,
John
L. Perez, Itzhak Kronzon
Abstract
Background. Ethanol causes vasodilatation, which might have an adverse
effect, due to increased obstruction of the left ventricular outflow tract,
in
patients with hypertrophic obstructive cardiomyopathy. We assessed the
hemodynamic effects of the ingestion of ethanol, in an amount commonly
consumed socially, in patients with hypertrophic cardiomyopathy.
Methods. We performed echocardiography in 36 patients before and several
times after the ingestion of either 50 ml of 40 percent ethanol or an isocaloric
placebo with the aroma of rum. Each patient received both ethanol and
placebo, on different days. The patients, but not the physicians, were blinded
to the content of the drink. We measured the sizes of the left atrium and
left
ventricle, the left-ventricular-wall thickness, blood pressure, heart rate,
the
degree of systolic anterior motion of the mitral valve, and the pressure
gradient across the left ventricular outflow tract.
Results. The ingestion of ethanol resulted in a significant drop in the mean
(+/-SD) systolic blood pressure (from 130.5+/-18.6 to 122.5+/-20.3 mm Hg,
P<0.001), a significant increase in systolic anterior motion of the mitral
valve
(from a grade of 2.1 to a grade of 2.5, P<0.001), and a 63 percent increase
in
the mean gradient across the left ventricular outflow tract (from 38.1+/-26.5
to
62.2+/-42.4 mm Hg, P<0.001). These changes, which were not associated
with symptoms, did not occur after the ingestion of placebo.
Conclusions. The ingestion of a small amount of ethanol caused an increase
in the gradient across the left ventricular outflow tract in patients with
hypertrophic obstructive cardiomyopathy, which could have an adverse
clinical effect. (N Engl J Med 1996;335:938-41.)
Source Information
From Beilinson Hospital, Petah Tiqvah, Israel (R.P., R.J., S.S., B.E.); and
New York University Medical Center, New York (P.A.T., J.L.P., I.K.). Address
reprint requests to Dr. Kronzon at New York University Medical Center,
560 First Ave., New York, NY 10016.
Am 28. Juni 1997 hat das 1. Bielefelder Werkstattgespräch zum Thema
TASH - Behandlung der HOCM
Transkoronare Ablation der Septum Hypertrophie
erfolgreich stattgefunden.
Einladung zum Werkstattgespräch
Themen der Vorträge des Werkstattgesprächs
Wissenschaftliche Leitung:
Prof. Dr. med. Horst K u h n,
Veranstaltung der II. Medizinischen
Klinik der Städtischen Kliniken
Bielefeld
In Zusammenarbeit mit der Arbeitsgruppe Interventionelle
Kardiologie der
Deutschen Gesellschaft für Kardiologie -Herz- und Kreislaufforschung
und
der Arbeitsgemeinschaft Leitende Kardiologische Krankenhausärzte (ALKK)
Organisation und Tagungssekretär: OA Dr. med. Ch.
Leuner, OA Dr. med.
F. Gietzen, Städtische Kliniken Bielefeld, II. Medizinische Klinik
Sekretariat: Frau R. Storck, Frau P. Niermann, Städtische Kliniken
Bielefeld,
II. Medizinische Klinik, Teutoburgerstraße 50, 33604 Bielefeld,
Tel.: 0521 -
581 - 3401 / - 3400, Fax: 0521 - 581 - 3499
Zusammenfassung
TASH - Die katheterinterventionelle Therapie der HOCM gewinnt
zunehmend an Bedeutung
Die transkoronare Ablation der Septumhypertrophie (TASH) ist bei deutlich
symptomatischen Patienten (NYHA > II) mit hypertrophisch obstruktiver
Kardiomyopathie (HOCM) ein vielversprechendes neues Katheterverfahren in
der Kardiologie.
Am 28 Juni 1997 fand nun auf einer Veranstaltung der Städtischen Kliniken
Bielefeld unter wissenschaftlicher Leitung von Prof. Horst Kuhn erstmals
ein
bundesweiter Erfahrungsaustausch statt, für den die Deutsche Gesellschaft
für Kardiologie und die Arbeitsgemeinschaft Leitende Kadiologische
Krankenhausärzte (ALKK) die Schirmherrschaft übernommen hatte.
Über 100 überwiegend interventionell tätige Kardiologen trafen
sich zum 1.
Bielefelder Werkstattgespräch TASH - Behandlung der HOCM" um die
klinischen Ergebnisse und die technischen Details des neuen Verfahrens zu
diskutieren, das durch selektive Septalastinjektion von 96%igem
Alkohol zu einer transkoronaren Ablation der subaortalen
Septumhypertrophie mit Beseitigung der Ausflußtraktobstruktion führt.
Sechs Arbeitsgruppen aus Bad Oeynhausen, Berlin, Bielefeld, Dortmund,
Düsseldorf und München berichteten über bereits gesammelte
eigene
Erfahrungen. Übereinstimmend stellten sie nach TASH eine
erhebliche Reduktion der intraventrikulären Obstruktion und eine damit
einhergehende deutliche klinische Besserung fest.
Bestätigt wurde die weltweite Vorreiterrolle deutscher Kliniken durch
eine
Umfrage von Prof. Ulrich Gleichmann (Bad Oeynhausen) derzufolge in
Deutschland bis vor wenigen Monaten schon 173 Patienten mit HOCM
katheterinterventionell therapiert wurden.
Bezüglich der erzielbaren klinischen und hämodynamischen
Behandlungserfolge zog Dr. Frank Gietzen (Bielefeld) einen Vergleich mit
den Verdiensten der seit 35 Jahren erprobten operativen Myektomie, dem
Prof. Hans-Dieter Schulte (Düsseldorf) von kardiochirugischer Seite
zustimmte.
Für die in Bielefeld bisher behandelten 50 Patienten (62 TASH-
Behandlungen) beschrieb Gietzen mit den operativen Ergebnissen
vergleichbare Reduktionen der intraventrikulären Gradienten, der
Mitralinsuffizienz, der subaortalen Septumdicke, der NYHA-Stadien und der
pulmonalarteriellen Mitteldrucke unter Belastung. Eine Zunahme der
Belastbarkeit - sowie erstmals belegt - der max. Sauerstoffaufnahme und des
max. Cardiac-Index waren weitere eindrucksvolle Befunde.
Eine Nachuntersuchung ergab keinen Todesfall nach dem Abschluß der
stationären Betreuung. Im Mittel 10,1 Monate (max. 1,7 Jahre) nach TASH
fühlten sich 74% der Patienten viel besser" und 15% besser".
Auch die Komplikationen der TASH-Behandlung wurden umfassend
diskutiert. Prof. Horst Kuhn und Priv. Doz. Hubert Seggewiß (Bad
Oeynhausen) beschrieben für die beiden Zentren mit der größten
Ablationserfahrung insgesamt vier Todesfälle, die innerhalb der ersten
vier
Tage nach dem Eingriff im Zusammenhang mit Thrombembolien und
bradykarden oder tachykarden Herzrhythmusstörungen bei
schwerstkranken und multimorbiden Patienten aufgetreten waren.
Eine wegen höhergradiger AV-Blockierungen in ca 20% der Fälle
notwendig werdende DDD-Schrittmacherimplantation wertete Kuhn nicht als
Komplikation. Angesichts des anatomischen Verlaufes des
Erregungsleitungssytems handele es sich vielmehr um eine zu erwartende
Konsequenz einer Ablationstherapie des subaortalen Septums. Darüber
hinaus beuge der Schrittmacher einer im natürlichen Verlauf der Erkrankung
bekannten Neigung zu kritischen Bradykardien vor.
Weitere überwiegend von der Bielefelder Arbeitsgruppe vorgetragene
positive Aspekte der TASH waren eine nach der Behandlung unveränderte
erfreulich niedrige Rate klinischer oder elektro-physiologisch
induzierbarer Kammertachykardien (2%) und eine nur geringe Zahl
cerebraler mikroembolischer Signale (MES). Pathologisch-anatomische und
nuklearmedizinische (F18-FDG-PET, Tc-99m-MIBI-SPECT)
Untersuchungen (Dr. Schäfers, Prof. Schober, Universität Münster)
dokumentierten eine relativ scharfe Begrenzung des Ablationsareals, dessen
Ausdehnung signifikant mit dem interventionsbedingten CK-Anstieg im Serum
korrelierte. Auch bei atypischen Formen der HOCM konnten in einigen Fällen
bereits gute Behandlungsergebnisse erzielt werden.
Prof. Kuhn gab in seinem Schlußwort einen Ausblick:
Die Zeit sei jetzt reif für ein nationales Register aller mittels TASH
behandelten Patienten und unterstützte damit ausdrücklich eine
bereits von
Prof. Gleichmann und der Arbeitsgemeinschaft Leitende Kardiologische
Krankenhausärzte erhobene Forderung. Die Durchführung des Registers
sei
bereits beschlossen. Sie werde erfreulicherweise unter der Ägide der
Deutschen Gesellschaft für Kardiologie - Herz- und Kreislaufforschung
-
stehen. Die Zeit sei auch reif für eine kontrollierte prospektive Studie
zur
Indentifikation der besten Behandlungsmethode.
Dies gilt vor allem für die medikamentöse Therapie, die TASH und
die
Schrittmachertherapie. Auch dies ist bereits Realität. In Kürze
wird der
Beginn der HOCAP-Studie (Hypertrophic Obstructive Cardiomyopathie
Pacing-Ablation-Studie) sein (Studienzentrum Bielefeld), die durch die
Untersützung der Industrie möglich wurde. Eine solche Studie wurde
vor
kurzem auch von E. Braunwald gefordert, der die TASH ausdrücklich als
neue Behandlungsmethode anerkennt.
Autor: Dr. med. F. Gietzen
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The New England Journal of Medicine -- April 30, 1998 -- Volume 338,
Number 18
Hypertrophic Cardiomyopathy -- Beyond the Sarcomere
Remodeling of the left ventricle by the process of hypertrophy is usually
a response to increased afterload. This adaptive reaction maintains
cardiac output.
The most common pattern of hypertrophy
is concentric remodeling due
to
systemic hypertension, in which
there is replication of sarcomeres in
parallel.
Hypertrophy also results from genetic mutations involving the contractile
apparatus, as in hypertrophic cardiomyopathy, which is unrelated to
changes in afterload.
Echocardiography has made it possible to quantify hypertrophy and to
describe the effects of hypertrophic cardiomyopathy on left ventricular
architecture
and function. These patterns have proved invaluable in identifying
phenotypic
expression in family pedigrees.
(1) Recognition of hypertrophy is
clinically
important because it correlates
directly with adverse cardiovascular
events,
including myocardial infarction,
heart failure, stroke, ventricular
arrhythmias, and
sudden death. (2) Furthermore,
regression of hypertrophy is associated
with an
improved prognosis. Differentiation
between hypertrophic
cardiomyopathy, which
occurs in as many as 1 in 500
persons, and other causes of hypertrophy
may have
an important bearing on prognosis.
In this issue of the Journal,
Niimura and colleagues (3) describe 12
novel
mutations in the gene encoding
cardiac myosin-binding protein C that
cause
hypertrophic cardiomyopathy. In
contrast to other mutations causing
hypertrophic
cardiomyopathy, however, clinical
expression is delayed until later in life
(after
about 50 years of age), and the
prognosis is more favorable. This later
expression
may obscure recognition of the
heritable nature of cardiac hypertrophy
due to
mutations in the gene for
myosin-binding protein C, since hypertrophy
also
frequently occurs in elderly patients
in association with postinfarction
remodeling
and hypertension.
The genetic mechanisms of familial
hypertrophic cardiomyopathy have
been
extensively studied, and several
distinct single-gene mutations have
been
identified. All these mutations
have occurred in genes encoding
sarcomeric
proteins that together compose
the contractile apparatus of the myocyte.
(4,5)
Mutations have been discovered
in cardiac (beta)-myosin heavy chain,
cardiac
troponin T, cardiac troponin I,
(alpha)-tropomyosin, ventricular myosin
essential
light chain, ventricular myosin
regulatory light chain, and cardiac
myosin-binding
protein C. The penetrance and
severity of the disease in patients
harboring a
specific mutation vary among
individual families, as do the degree of
hypertrophy
and the risk of sudden death.
Some mutations have more severe cardiac
consequences than others. (6)
These studies indicate that prognostic
information
could result from routine screening
for disease-causing mutations in
newly
identified families with hypertrophic
cardiomyopathy.
Niimura and colleagues (3) emphasize
the late onset of hypertrophic
cardiomyopathy resulting from
mutations in the gene for cardiac myosin-
binding
protein C. The late onset of the
disease in family members with these
mutations
has important clinical implications.
First, patients even in middle age
who harbor
known disease-causing mutations
cannot always be identified from
physical and
echocardiographic evidence. Thus,
asymptomatic patients with a strong
family
history of hypertrophic cardiomyopathy
can no longer be completely
reassured
that they are free of the disease
on the basis of a normal
echocardiogram, without
further genetic testing. The use
of genetic-linkage analysis to identify
novel
disease loci is confounded by
the possible lack of expression of the
disease
phenotype.
Second, within the same family
some carriers of a particular mutation
become
symptomatic at a relatively young
age, whereas others may not have
signs or
symptoms until middle or old age,
suggesting that other genetic or
environmental
factors influence the expression
of the disease. In transgenic mice with a
mutant
myosin heavy chain in the heart,
the development of hypertrophy is
much more
prevalent in females than in males.
(7) The impact of sarcomeric
mutations on
hypertrophy, heart failure, and
ventricular arrhythmias in humans may
be modified
by hypertension, coronary disease,
and other unidentified traits. In
contrast,
sporadic cases of normotensive
hypertrophy in the elderly may be
influenced by
subtle mutations or polymorphisms
in genes encoding sarcomeric
proteins. These
inherited traits may be at the
mild end of the spectrum of disorders that
first came
to our attention in their most
severe form as the causes of inherited
cardiomyopathies affecting young
people.
Delayed expression of subtle mutations
and variable penetrance may
conceal their
inherited nature, especially since
cardiac hypertrophy is common in the
elderly.
Nevertheless, routine genetic
screening for sarcomere-gene mutations
cannot
currently be recommended for elderly
patients with hypertrophy, whether
or not
they have a family history of
hypertrophic cardiomyopathy. The
techniques
required to screen for mutations
in each of the implicated sarcomere
genes are so
labor-intensive and expensive
as to be impractical. In addition, extensive
epidemiologic data correlating
mutations with clinical outcomes are not
available.
Mutations of sarcomere genes result
in hypertrophy, myocyte disarray,
arrhythmias, and chronic heart
failure. (5) Sarcomere-gene mutations
have been
reproduced in mouse models, thus
facilitating the study of disease
mechanisms.
(8,9) However, the mechanisms
by which these mutations result in
hypertrophy
remain unknown. In many cases,
mutant proteins are incorporated into
the
sarcomere complex and appear to
poison the contractile apparatus,
reducing the
contractility of the myocyte.
(10,11) These abnormal proteins have a
dominant
negative effect. (12) Other mutant
proteins may not become
incorporated into the
sarcomere, and there may be other
mechanisms for decreased cellular
function.
Exciting hints into possible
intracellular pathways by which impaired
myofibrillar
contraction leads to hypertrophy
are emerging from animal studies.
Abnormal
sarcomere function can result
in the need for higher intracellular calcium
concentrations to maintain contractile
performance. Like many other
compensatory changes, the rise
in intracellular calcium may have both
beneficial
and deleterious effects. Although
contractility and cardiac output are
improved,
aberrant gene programs may be
activated inappropriately. Expression of
certain
"fetal" genes, which are normally
repressed after embryonic
development, is a
common feature in cardiac hypertrophy.
How is the message of impaired
sarcomere function transmitted to the
nucleus?
One possibility is that the signal
is mediated by elevated calcium
concentrations
and sensed by calcium-binding
proteins such as calmodulin and the
calcium-dependent phosphatase
calcineurin. A transcription factor first
identified
in lymphocytes, nuclear factor
of activated T cells (NF-AT), is capable of
translocating to the nucleus in
a manner that depends on calcium,
calmodulin, and
calcineurin; this translocation
is prevented by cyclosporine. Once in the
nucleus,
NF-AT can mediate the transcriptional
activation of target genes
downstream.
(13) Recent work indicates that
transgenic overexpression of activated
calcineurin
in mouse heart leads to severe
hypertrophy that can be prevented by
cyclosporine.
(14) NF-AT, having translocated
to the nucleus, may be able to form a
complex
with a developmentally expressed
transcription factor, GATA-4, to
activate
so-called fetal genes. Such a
model requires extensive examination and
verification before similar pathways
in human disease can be examined,
and other
pathways, including those mediated
by small G proteins such as ras,
(15) have
also been implicated. Currently
the tools are available to elucidate the
molecular
pathways that lead from sarcomere-gene
mutations to cardiac
hypertrophy and
heart failure.
It is possible that the beneficial
results of compensatory adaptations can
be
therapeutically uncoupled from
the deleterious effects, and common
pathways
resulting in hypertrophy in young
and old and in sporadic and familial
cases are
likely to continue to emerge.
The challenge for the future is to develop
specific
therapies to prevent the expression
of disease once a genetic mutation
is
identified. Such therapies will
derive from an understanding of the
cellular
mechanisms of hypertrophic
cardiomyopathy -- beyond the sarcomere.
Finally,
whether screening in middle age
is warranted in families with
hypertrophic
cardiomyopathy or in persons with
unexplained hypertrophy remains to
be
determined.
Martin St. John Sutton, F.R.C.P.
Jonathan A. Epstein, M.D.
University of Pennsylvania Medical
Center
Philadelphia, PA 19104
References
1. St John Sutton M, Plappert
T. Cardiomyopathy. In: St John Sutton M,
Oldershaw PJ, Kotler MN, eds.
Textbook of echocardiography and
Doppler in
adults and children. 2nd ed. Boston:
Blackwell Science, 1996:353-415.
Return to: Text
2. Levy D, Garrison RJ, Savage DD, Kannel WB, Castelli WP.
Prognostic
implications of echocardiographically
determined left ventricular mass in
the
Framingham Heart Study. N Engl
J Med 1990;322:1561-6.
Return to: Text
3. Niimura H, Bachinski LL,
Sangwatanaroj S, et al. Mutations in the
gene for
cardiac myosin-binding protein
C and late-onset familial hypertrophic
cardiomyopathy. N Engl J Med
1998;338:1248-57.
Return to: Text
4. Thierfelder L, Watkins H, MacRae
C, et al. Alpha-tropomyosin and
cardiac
troponin T mutations cause familial
hypertrophic cardiomyopathy: a
disease of
the sarcomere. Cell 1994;77:701-12.
Return to: Text
5. Malik MS, Watkins H. The molecular
genetics of hypertrophic
cardiomyopathy.
Curr Opin Cardiol 1997;12:295-302.
Return to: Text
6. Burn J, Camm J, Davies MJ,
Peltonen L, Schwartz PJ, Watkins H.
The
phenotype/genotype relation and
the current status of genetic screening
in
hypertrophic cardiomyopathy, Marfan
syndrome, and the long QT
syndrome.
Heart 1997;78:110-6.
Return to: Text
7. Kimura A, Harada H, Park JE,
et al. Mutations in the cardiac troponin I
gene
associated with hypertrophic
cardiomyopathy. Nat Genet 1997;16:379-
82.
Return to: Text
8. Vikstrom KL, Factor SM, Leinwand
LA. Mice expressing mutant
myosin heavy
chains are a model for familial
hypertrophic cardiomyopathy. Mol Med
1996;2:556-67.
Return to: Text
9. Geisterfer-Lowrance AA, Christe
M, Conner DA, et al. A mouse model
of
familial hypertrophic cardiomyopathy.
Science 1996;272:731-4.
Return to: Text
10. Marian AJ, Zhao G, Seta Y,
Roberts R, Yu QT. Expression of a
mutant
(Arg92Gln) human cardiac troponin
T, known to cause hypertrophic
cardiomyopathy, impairs adult
cardiac myocyte contractility. Circ Res
1997;81:76-85.
Return to: Text
11. Lankford EB, Epstein ND,
Fananapazir L, Sweeney HL. Abnormal
contractile
properties of muscle fibers expressing
beta-myosin heavy chain gene
mutations in
patients with hypertrophic
cardiomyopathy. J Clin Invest 1995;95:1409-
14.
Return to: Text
12. Watkins H, Seidman CE, Seidman
JG, Feng HS, Sweeney HL.
Expression and
functional assessment of a truncated
cardiac troponin T that causes
hypertrophic
cardiomyopathy: evidence for a
dominant negative action. J Clin Invest
1996;98:2456-61.
Return to: Text
13. Nolan GP. Transcription and
the broken heart. Nature
1998;392:129-30.
Return to: Text
14. Molkentin JD, Lu J-R, Antos
CL, et al. A calcineurin-dependent
transcription
pathway for cardiac hypertrophy.
Cell (in press).
Return to: Text
15. Hunter JJ, Tanaka N, Rockman
HA, Ross J Jr, Chien KR. Ventricular
expression of a MLC-2v-ras fusion
gene induces cardiac hypertrophy
and
selective diastolic dysfunction
in transgenic mice. J Biol Chem
1995;270:23173-8.
Copyright © 1998 by the Massachusetts Medical Society
The New England Journal of Medicine -- April 30, 1998 -- Volume 338,
Number 18
Mutations in the Gene for Cardiac Myosin-Binding Protein C and Late-Onset
Familial Hypertrophic Cardiomyopathy
Hideshi Niimura, Linda L. Bachinski, Somkiat Sangwatanaroj, Hugh Watkins,
Albert E. Chudley, William McKenna, Arni Kristinsson, Robert Roberts,
Michael Sole,
Barry J. Maron, J.G. Seidman, Christine E. Seidman, Ludwig Thierfelder,
John A.
Jarcho, Aris Anastasakis, Pavlos Toutouzas, Eleanor Elstein, Choong-Chin
Liew, Jack
Liew, John Mably, Harry Rakowski, E. Douglas Wigle, Minshun Zhao, Rosemarie
Salerni, Halldora Bjornsdottir
Abstract
Background. Mutations in the gene
for cardiac myosin-binding protein C
account
for approximately 15 percent of
cases of familial hypertrophic
cardiomyopathy.
The spectrum of disease-causing
mutations and the associated clinical
features of
these gene defects are unknown.
Methods. DNA sequences encoding
cardiac myosin-binding protein C
were
determined in unrelated patients
with familial hypertrophic
cardiomyopathy.
Mutations were found in 16 probands,
who had 574 family members at
risk of
inheriting these defects. The
genotypes of these family members were
determined,
and the clinical status of 212
family members with mutations in the gene
for
cardiac myosin-binding protein
C was assessed.
Results. Twelve novel mutations
were identified in probands from 16
families.
Four were missense mutations;
eight defects (insertions, deletions, and
splice
mutations) were predicted to truncate
cardiac myosin-binding protein C.
The
clinical expression of either
missense or truncation mutations was
similar to that
observed for other genetic causes
of hypertrophic cardiomyopathy, but
the age at
onset of the disease differed
markedly. Only 58 percent of adults under
the age of
50 years who had a mutation in
the cardiac myosin-binding protein C
gene (68 of
117 patients) had cardiac hypertrophy;
disease penetrance remained
incomplete
through the age of 60 years. Survival
was generally better than that
observed
among patients with hypertrophic
cardiomyopathy caused by other
mutations in
the genes for sarcomere proteins.
Most deaths due to cardiac causes in
these
families occurred suddenly.
Conclusions. The clinical expression
of mutations in the gene for cardiac
myosin-binding protein C is often
delayed until middle age or old age.
Delayed
expression of cardiac hypertrophy
and a favorable clinical course may
hinder
recognition of the heritable nature
of mutations in the cardiac myosin-
binding
protein C gene. Clinical screening
in adult life may be warranted for
members of
families characterized by hypertrophic
cardiomyopathy. (N Engl J Med
1998;338:1248-57.)
Source Information
From the Howard Hughes Medical
Institute and the Department of
Genetics,
Harvard Medical School, Boston
(H.N., S.S., J.G.S.); the First
Department of
Internal Medicine, Kagoshima
University, Kagoshima, Japan (H.N.); the
Molecular Cardiology Unit, Department
of Medicine, Baylor College of
Medicine, Houston (L.L.B., R.R.);
the University of Oxford, Oxford,
United
Kingdom (H.W.); the Departments
of Pediatrics and Human Genetics,
University
of Manitoba, and the Section of
Genetics and Metabolism, Children's
Hospital --
both in Winnipeg, Canada (A.E.C.);
the Department of Cardiological
Sciences, St.
George's Hospital Medical School,
London (W.M.); the Department of
Medicine,
University Hospital, Reykjavik,
Iceland (A.K.); the Center for
Cardiovascular
Research, Toronto Hospital, University
of Toronto, Toronto (M.S.); the
Cardiovascular Research Division,
Minneapolis Heart Institute
Foundation,
Minneapolis (B.J.M.); and Howard
Hughes Medical Institute and the
Cardiovascular Division, Brigham
and Women's Hospital, Boston
(C.E.S.).
Address reprint requests to Dr.
Christine Seidman at the Department of
Genetics,
Alpert Rm. 533, Harvard Medical
School, 200 Longwood Ave., Boston,
MA
02115.
Copyright © 1998 by the Massachusetts Medical Society
Infarkt gegen großes
Herz
Neue Methode kann schwere
Operation ersetzen, ist aber
riskant
Großherzigkeit ist nicht unbedingt
eine gesunde Eigenschaft. Wenn der
Herzmuskel an den falschen Stellen
wächst, arbeitet er unter Umständen
so schlecht, daß Ärzte sogar einen
Herzinfarkt für das kleinere Übel
halten. Zwei Gruppen, die eine um
Horst Kuhn von den Städtischen
Krankenanstalten in Bielefeld und
die andere um Hubert Seggewiß und
Ulrich Gleichmann vom Herz- und
Diabeteszentrum in Bad
Oeynhausen, schilderten auf der
Jahrestagung der deutschen
Kardiologen in Mannheim ein
experimentelles Verfahren, bei dem
über einen Katheter ein
Ætherapeutischer Infarkt“ ausgelöst
wird.
Schonendere Alternative
Kuhn hofft, daß die Methode für
einige Dutzend Patienten pro Jahr,
die an einer bestimmten Art von
Herzmuskelvergrößerung leiden
(obstruktive hypertrophische
Kardiomyopathie) eine schonendere
Alternative zu der seit über 35
Jahren praktizierten Operation am
offenen Herzen sein könnte.
Ursache der
Herzmuskelvergrößerung sind
erbliche Defekte an verschiedenen
krafterzeugenden Muskelproteinen.
Forscher vermuten, daß das Herz
durch mehr Masse versucht, eine
leicht verminderte
Leistungsfähigkeit der Proteine zu
kompensieren. Ludwig Thierfelder
vom Berliner
Max-Delbrück-Zentrum schätzt, daß
etwa einer von 500 Deutschen solch
eine Genvariante trägt, aber nur einer
von 5000 unter schwerwiegenden
Folgen leidet.
In der Operation haben
Herzchirurgen bislang störende
Muskelteile mit dem Skalpell aus
dem Herzen geschnitten. Bei der
neuen Methode fädeln die
Kardiologen einen dünnen Katheter
von einem Gefäß in der Leiste bis in
die Herzkranzgefäße. Dort suchen
sie dann die Ader, die einen den
Blutausstoß störenden
Herzmuskelwulst mit Blut versorgt;
dieses Gefäß veröden sie dann,
indem sie über den Katheter einige
Milliliter Alkohol einspritzen.
Abgeschnitten von der
Blutversorgung, stirbt das
Muskelgebiet und wird innerhalb
einiger Wochen abgebaut.
Kuhns Klinik hatte 1995 als erste in
Deutschland die Infarkttherapie an
einem schwer herzkranken Patienten
gewagt. ÆBis heute dürfte die
Methode an etwa 500 Patienten
weltweit erprobt worden sein“,
schätzt er. Deren Herzen arbeiteten
vor dem Eingriff so schlecht, daß
viele Patienten es vor Schwäche und
Atemnot Ækaum alleine vom Bett bis
zur Toilette schafften“, so Kuhn.
Einige Wochen nach dem Eingriff
war zwar keiner der Patienten
gesund, aber die meisten konnten
immerhin wieder Treppen steigen.
Auch in Bad Oeynhausen verbesserte
sich bei 109 von 115 behandelten
Patienten die Leistungsfähigkeit
deutlich (Medizinische Klinik, Bd.
93, S. 2601, 1998). Das Verfahren
ist nicht ohne Risiko: Von etwa 100
in Bielefeld operierten Patienten
sind drei gestorben. Zudem werden
bei bis zu 60 Prozent der Patienten
wichtige Leitungsbahnen
vorübergehend beeinträchtigt, über
die sich der Herzschlagimpuls
ausbreitet; fünf bis acht Prozent
brauchen nach dem Eingriff für den
Rest ihres Lebens einen
Schrittmacher, weil das Herz nicht
mehr von selbst im richtigen
Rhythmus schlägt. Kuhn: ÆDerzeit
sind wir noch in einer Lernphase, so
daß wir davon ausgehen, daß wir mit
zunehmender Erfahrung die
Komplikationsrate reduzieren
können“.
Konkurrenz durch Schrittmacher
Allerdings hat die Infarktbehandlung
bereits Konkurrenz durch eine
weniger drastische Alternative.
Lukas Kappenberger vom
Universitätsspital Lausanne hofft,
daß geschickt implantierte
Herzschrittmacher den Patienten
einen Eingriff am Herzen ersparen
oder zumindest um einige Jahre
aufschieben können. In einer Studie
veränderten Ärzte mit Hilfe der
Impulsgeber den Ablauf der
Herzkontraktion so, daß der Muskel
deutlich mehr Blut in den Körper
presste. ÆVon ursprünglich 83
Patienten sind nach drei Jahren noch
65 mit dem Schrittmacher
zufrieden“, sagte Kappenberger.
Derzeit wird die
Schrittmacherbehandlung in einer
Studie mit der Infarkttherapie
verglichen. Zudem haben über 15
deutschen Kliniken, die die
Infarkttherapie durchführen, im
Oktober letzten Jahres ein Register
gegründet, um ihre
Behandlungsergebnisse zu
vergleichen. Kuhn: ÆDamit beginnt
frühzeitig eine Überprüfung, wie sie
bei anderen Verfahren oft erst mit
erheblicher Verzögerung erfolgte.“
KLAUS KOCH
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Abstracts zur 63. Jahrestagung der DKG April 1997
Kathetertherapie bei hypertropher obstruktiver
Kardiomyopathie: Akutergebnisse bei 37 Patienten
H. Seggewiß, U.Gleichmann, L. Faber, D. Faßbender, H.K.
Schmidt, R.
Dietl,S. Strick
Kardiologische Klinik, Herzzentrum NRW, Universitätsklinik der
Ruhr-
Universität Bochum, Bad Oeynhausen
Neben der operativen Myektomie, der Behandlung mit negativ inotropen
Substanzen und der
DDD-Schrittmacher (PM)-Implantation stellt die Kathetertherapie mit
alkoholinduzierter
Septalastokklusion eine neue Möglichkeit zur Reduktion des Gradienten
der
linksventrikulären Ausflußbahn (LVOT) bei HOCM dar. Wir berichten
über
klinische und
hämodynamische Akutergebnisse dieses Verfahrens.
Behandelt wurden 37 symptomatische Pat. (18 Frauen; 54,6±13,0 J.; 3
Pat.
mit Z.n.
Myektomie, 3 Pat. mit DDD-PM; 19 Pat. mit Z.n. Synkope; NYHA-Klasse
2,7±0,7) - bei 4
Pat. war nach unzureichendem Ersteingriff eine 2. Therapie erforderlich.
Die
LVOT
Gradienten wurden nach transseptaler Punktion simultan in Ruhe, beim
Valsalva- Manöver und
post extrasystolisch (ES) gemessen. Zur Ablation des hypertrophierten
Interventrikularseptums wurden 1,2±0,5 (1-3) Septaläste durch Gabe
von
3,8±2,7 (1,5- 11) ml
absoluten Alkohols über einen inflatierten "over the wire"-Ballonkatheter
verschlossen.
Eine Reduktion der LVOT-Gradienten konnte bei 33 (89%) Pat. erzielt
werden: in Ruhe von
67,2±33,8 auf 21,9±24,1 mmHg (p<0,0001), nach Valsalva von
109,0±34,6
auf 46,3±35,9
mmHg (p<0.0001) und post ES von 143,5±44,6 auf 75,0±47,5 mmHg
(p<0,0001). Durch
passagere Ballonokklusion war eine Reduktion auf 34,5±28,5 mmHg in Ruhe
(p<0,0001 vs.
vor und nach Therapie) beobachtet worden ohne sichere Korrelation zum
definitiven Ergebnis
(r=0,77). Der max. CK-Anstieg betrug 690±403 U/I nach 11,0±5,8
Stunden.
Eine 86jährige
Pat. verstarb 8 Tage nach der Intervention am Kammerflimmern, 21 (58%)
Pat. entwickelten
einen kompletten AV-Block über Minuten bis zu 7 Tagen mit notwendiger
passagerer (n=15)
oder permanenter PM- Stimulation (n=6 {16%}).
Zusammenfassung: Die Kathetertherapie der HOCM ist geeignet zur Ablation
des
hypertrophierten Interventrikularseptums mit konsekutiver Reduktion des
LVOT- Gradienten.
Mögliche Komplikationen infolge des therapeutischen Infarktes (AV-Block
III,
ventrikuläre
Rhythmusstörungen) erfordern ein sorgfältiges postinterventionelles
Monitoring.
Ein Service von Hoechst Marion Roussel
Stand: 01.07.97
Abstracts zur 63. Jahrestagung der DKG April 1997
Kathetertherapie bei hypertropher obstruktiver
Kardiomyopathie: EKG- und echokardiographischer
Verlauf nach 3 Monaten
L. Faber, H. Seggewiß, D. Faßbender, S. Strick, N. Bogunovic,
D. Baller,
H.K. Schmidt,
U. Gleichmann
Kardiologische Klinik, Herzzentrum NRW, Universitätsklinik der
Ruhr-
Universität Bochum,
Bad Oeynhausen
Bei 37 Interventionen in 33 Pat. mit HOCM erzielte die Kathetertherapie (KT)
im Akutverlauf
eine Reduktion der LVOT-Gradienten (LVOTG) in Ruhe (r) und provoziert (s)
von im Mittel
50%, einhergehend mit Leitungsverzögerungen im EKG und einer
Verringerung der
frühdiastolischen LV-Füllung [Relation früh- zu
spätdiastolischer Mitralfluß
(e/a),
Dezelerationszeit von e (dte)].Wir berichten über den weiteren Verlauf
bei 20
Pat. 3 Monate
nach KT. Die Tabelle zeigt den Verlauf ausgewählter EKG - u. UKG -
Parameter.
vor Therapie
3 Monate
p
LA ( mm )
47,1±8,1
45,4±8,5
< 0,05
LVEDD ( mm )
46,1±5,5
48,9±6,2
< 0,05
IVS ( mm )
16,5±3,3
12,1±3,4
< 0,01
LVOTG r ( mmHg )
54,2±38,4
18,3±13,8
< 0,01
LVOTG s ( mmHg )
148,9±61,1
53,8±48,7
< 0,01
e / a
1,1±0,3
1,0±0,2
< 0,05
dte ( ms )
252±100
450±187
< 0,01
QRS ( msek. )
111±17
126±22
< 0,01
QTc ( msek. )
477±48
458±34
n.s.
Sokolow-Index ( mV )
3,2±1,3
2,6±0,8
< 0,05
Schlußfolgerung: Die LVOTG nehmen im 3-Monats-Verlauf nach KT der
HOCM weiter ab,
ebenso EKG - und Echo - Parameter der LV-Hypertrophie. Die anhaltende
Verringerung der
frühdiastolischen LV-Füllung muß in ihrer Bedeutung mit
hämodynamischen
Befunden
korreliert werden. Intraventrikuläre Leitungsverzögerungen bleiben
bestehen,
die QTc zeigt
eine tendentielle Verkürzung, was gegen eine rhythmogene Gefährdung
der
Pat. durch die KT
sprechen könnte.
Ein Service von Hoechst Marion Roussel
Stand: 01.07.97
Abstracts zur 63. Jahrestagung der DKG April 1997
Kathetertherapie der hypertrophen obstruktiven
Kardiomyopathie (HOCM): Erfahrungen mit der
Mykard-Kontrast-Echokardiographie (MKE) zur
Identifikation des Perfusionsgebietes septaler Äste
L.Faber, H.Seggewiß, N.Bogunovic, D.Faßbender, S.Strick,
U.Gleichmann
Kardiologische Klinik, Herzzentrum NRW, Universitätsklinik der
Ruhr-
Universität Bochum,
Bad Oeynhausen
Einleitung: Die Kathetertherapie (KT) durch Injektion von Alkohol in
Septaläste des LAD ist
eine neue Behandlungsform der HOCM. Während in ersten Berichten die
Reduktion der
LVOT-Gradienten (LVOTG) durch probatorische Ballonokklusion abgeschätzt
wurde, haben
weitere Erfahrungen gezeigt, daß das definitive Behandlungsergebnis
auf
diese Weise nicht
zuverlässig vorherzusagen ist. Weitere Informationen über Ort und
Ausmaß
der
katheterinduzierten septalen Nekrose sind somit erforderlich.
Methoden und Ergebnisse: Postinterventionell wurde die Lokalisation des
LVOTG und das
korrespondierende septale Myokardareal (KSM) nach 12 von 37 KT
echokardiographisch
bestimmt. Die mittels KT alkohol-induzierte septale Nekrose stellte sich
dabei
in den ersten
24 Stunden deutlich demarkiert dar. In 9 Fällen konnte eine
Übereinstimmung
des KSM mit
der Lokalisation der Nekrose (MKE +) dokumentiert werden, in 2 Fällen
war
keine
Kontrastierung des basalen Septums feststellbar (MKE -), in einem Fall lag
diese apikal der
Obstruktion. Die Tab. zeigt Ruhe-LVOTG vor KT u. bei Entlassung 11,4 ±
4,8
Tage nach KT.
n
LVOTG vor KT ( mm
Hg )
LVOTG nach KT ( mm Hg )
p
MKE +
9
50,1±34,1
21,1±26,7
< 0,0001
MKE -
2
98,0±59,4
79,5±14,9
MKE apikal
1
55
55
Schlußfolgerung: Die exakte Klärung von Mechanismus und Lokalisation
des
LVOTG sowie
die Identifikation des KSM vor und während der Intervention sind zur
Plazierung der
katheterinduzierten Nekrose in Rahmen der KT der HOCM von Bedeutung.
Ein Service von Hoechst Marion Roussel
Stand: 01.07.97
Zeitschrift für Kardiologie
ISSN: 0300-5860 (printed version)
ISSN: 1435-1285 (electronic version)
Table of Contents
Abstract Volume 88 Issue 7 (1999) pp 521-525
hypertrophe kardiomyopathie:
Implantation eines
Zwei-Kammer-Schrittmacher-Defibrillators
(DDD-ICD) bei einer Patientin mit
hypertropher obstruktiver
Kardiomyopathie
Implantation of a dual chamber pacemaker
defibrillator in a patient with hypertrophic
obstructive cardiomyopathy
H.-R. Neuberger, C. Mewis, V. Dörnberger, R.F. Bosch, V. Kühlkamp
Abteilung Innere Medizin III, Medizinische Klinik und
Poliklinik,
Universitätsklinikum Tübingen,
Otfried-Müller-Str. 10, D-72076
Tübingen
Eingegangen: 30. September 1998, Akzeptiert: 10. März 1999
Summary A 70-year-old woman with severely symptomatic
hypertrophic obstructive cardiomyopathy was unresponsive
to drug
treatment. She had recurrent ventricular tachyarrhythmias
and
syncope and was at high risk for sudden death; a dual
chamber
pacemaker defibrillator (DDD-ICS) was implanted. Her initial
left
ventricular outflow tract gradient was 80 mmHg and fell
to 40 mmHg
during dual-chamber pacing at an atrial ventricular delay
of 140 ms. In
the follow-up over six months she was asymptomatic with
respect to
angina pectoris; ventricular tachycardias could be
successfully
terminated by antitachycardia pacing or by shocks. A dual
chamber
pacemaker defibrillator is an important therapeutic option
for patients
with symptomatic hypertrophic obstructive cardiomyopathy
and
ventricular tachyarrhythmias.
Zusammenfassung Bei einer 70jährigen Patientin mit
symptomatischer hypertropher obstruktiver Kariomyopathie
(HOCM,
Gradient 80 mmHg) und häufigen synkopalen
ventrikulären
Tachykardien, die therapierefraktär waren, wurde
ein
Zwei-Kammer-Schrittmacher-Defibrillator (DDD-ICD) implantiert.
Durch die Möglichkeit der AV-sequentiellen Stimulation
konnte der
Gradient im linksventrikulären Ausflußtrakt
von 80 mmHg auf 40 mmHg
gesenkt werden. Während der Nachbeobachtung hatte
die Patientin
keine Angina-pectoris-Symptomatik mehr; die Kammertachykardien
konnten mittels antitachykarder Stimulation oder Kardioversion
beendet werden. Die in einem Defibrillator inkorporierte
Zweikammerstimulation stellt für Patienten mit HOCM
und ventrikulären
Tachyarrhythmien eine wichtige Therapieoption dar.
Key words Hypertrophic obstructive cardiomyopathy -
dual-chamber
pacing - ventricular tachyarrhythmias - implantable
cardioverter
defibrillator
Schlüsselwörter Hypertrophe obstruktive
Kardiomyopathie -
Zweikammerstimulation &ndash, ventrikuläre
Tachyarrhythmien -
implantierbarer Kardkioverter-Defibrillator
Zeitschrift für Kardiologie
ISSN: 0300-5860 (printed version)
ISSN: 1435-1285 (electronic version)
Table of Contents
Abstract Volume 88 Issue 3 (1999) pp 163-172
übersicht: Hypertrophische
Kardiomyopathie (HCM) Chirurgische
versus medikamentöse Therapie
Hypertrophic cardiomyopathy (HCM).
Surgical versus medical therapy
H.D. Schulte (1), H. Gramsch-Zabel (1), B. Schwartzkopff
(2), E.
Gams (1)
(1) Chirurgische Universitäts- und Poliklinik, Klinik
für Thorax- und
Kardiovaskular-Chirurgie, Heinrich-Heine-Universität,
Moorenstr. 5,
D-40225 Düsseldorf
(2) Klinik für Kardiologie, Pneumologie und Angiologie,
Heinrich-Heine-Universität, Moorenstr. 5, D-40225
Düsseldorf
Eingegangen: 15. Oktober 1998, Akzeptiert: 24. Oktober 1998
Zusammenfassung Die hypertrophe Kardiomyopathie (HCM)
ist eine
Erkrankung mit unterschiedlichen ätiologischen,
morphologischen,
funktionellen, klinischen und therapeutischen Aspekten.
Neuere
Erhebungen zeigen eine relativ große Verbreitung
der HCM in der
Bevölkerung auf (1:500). Die Ursachen sind
größtenteils auf eine
familiäre oder sporadisch auftretende genetische
Mutation
zurückzuführen.
Nach dem klinischen Bild ergeben sich aufgrund
molekulargenetischer,
hämodynamischer und morphologischer Befunde hinsichtlich
medikamentöser und chirurgischer Therapieansätze
im wesentlichen
zwei Patientengruppen:
1. Die hypertrophe nichtobstruktive Kardiomyopathie (HNCM)
Auf dem Boden familiärer molekulargenetischer
Untersuchungen
können Patienten ohne klinische, hämodynamische
und
morphologische Abweichungen identifiziert werden. Andere
entwickeln
eine geringgradige Hypertrophie sowie verschiedene Formen
von
Rhythmusstörungen, die auf ein erhöhtes Risiko,
einem plötzlichen
Herztod zu erliegen, hinweisen und einer entsprechenden
antiarrhythmischen Behandlung bedürfen.
Bei einer zunehmenden symptomatischen Hypertrophie ist
eine
Behandlung mit <beta>-Rezeptorenblockern,
Kalziumantagonisten und
antiarrhythmischen Medikamenten angezeigt. Mit beginnender
Manifestation einer Myokardinsuffizienz sind zusätzlich
Diuretika,
Digitalis, ACE-Hemmer sowie Katecholamine erforderlich.
Eine weitere klinische Verschlechterung kann zur Indikation
einer
Herztransplantation bei geeigneten Patienten führen.
Als
Überbrückungsmaßnahme, bis ein Spenderherz
zur Verfügung steht,
ist u. U. die Implantation eines Linksherz- oder
biventrikulären
Unterstützungssystems notwendig.
2. Hypertrophe obstruktive Kardiomyopathie (HOCM)
Die Patienten weisen eine linksventrikuläre
subvalvuläre septale
Ausflußtrakt-Obstruktion (typ. Form) oder eine
mittventrikuläre
systolische Einengung (atyp. Form) auf. Der erste
Behandlungsschritt
ist die medikamentöse Therapie mit
<beta>-Blockern (Propanolol)
und/oder Ca-Antagonisten (Verapamil), z. T. unterstützt
durch
Antiarrhythmika (Disopyramid, Amiodarone). Bei unter
medikamentöser Therapie fortschreitender klinischer
Verschlechterung zum klinischen Schweregrad III (NYHA)
war bisher
die transaortale subvalvuläre Myektomie (TSM) als
alleinige weitere
Behandlungsmöglichkeit generell akzeptiert.
Durch neuere interventionelle Techniken:
- Zwei-Kammer-Stimulation mit einem Herzschrittmacher
(DCP) (atrial
getriggerte ventrikuläre Stimulation),
- transkoronare Ablation der septalen Hypertrophie (TASH)
(selektive
Injektion von 95%igem Alkohol in den 1. Septalast),
kann die Ausflußbahnobstruktion deutlich reduziert
bzw. sogar
vollständig beseitigt werden.
Insbesondere bei jüngeren Patienten nach Synkopen,
lebensbedrohlichen Tachykardien sowie nach Kammerflimmern
mit
erfolgreicher Reanimation kann die Implantation eines
Kardioverter-Defibrillators notwendig werden.
Vergleichende prospektiv randomisierte Studien bei
verschiedenen
Therapiemaßnahmen gibt es weder für die HNCM
noch für die HOCM.
Retrospektive Studien für die HOCM-Patienten nach
TSM zeigen
klinisch eine deutliche Besserung. Ein reduziertes Risiko
eines
plötzlichen Herztodes bleibt allerdings weiterhin
bestehen. Trotz in der
Regel deutlich schlechterer Ausgangssituation vor TSM
ist die
Langzeitüberlebensrate deutlich besser als bei Patienten
mit nur
medikamentöser Behandlung. Langzeitresultate bei
den
interventionellen Verfahren stehen natürlich noch
nicht zur Verfügung,
so daß die Langzeitergebnisse nach TSM über
mehr als 25 Jahre als
Vergleichsstandard angesehen werden können, die die
interventionellen Techniken mindestens erreichen müssen!
Summary Hypertrophic cardiomyopathy (HCM) is a disease
with
different etiological, morphological, functional, clinical
and therapeutic
aspects. Recent investigations indicate that HCM is
considerably
widespread in the population (1:500). The causes seem
to generate
from familial or sporadic abnormalities (mutations). Depending
on the
clinical aspect, the complaints, and on the basis of
morphologic and
hemodynamic investigational results, we mainly have to
consider two
types of medical and surgical management.
1. Hypertrophic nonobstructive cardiomyopathy (HNCM)
Patients may have no hemodynamic or morphologic deviations,
but
may be identified by familial moleculargenetic investigations.
Others
may have different types of rhythm disturbances which
may indicate a
higher risk of sudden death. Depending on the degree of
hypertrophy,
the clinical impairment indicates medical therapy with
<beta>-blockers,
Ca antagonists, and anti-arrhythmic drugs. In the case
of clinical
deterioration and manifestation of myocardial insufficiency
diuretics,
digitalis, ACE inhibitors, and catecholamines are indicated.
Further
impairment may lead to heart transplantation or as a bridging
procedere to implantation of a left ventricular or
biventricular assist
device until a suitable donor heart is available.
2. Hypertrophic obstructive cardiomyopathy (HOCM)
Symptomatic patients may have different localizations
of the left
ventricular outflow tract obstruction (LVOTO) in the subaortic
area
(typical form) and in midventricular position of the LV
(atypical form).
The first therapeutic step is always medical therapy with
<beta>-blockers, Ca antagonists, and anti-arrhythmic
drugs.
Further deterioration toward clinical class III (NYHA)
despite long-term
medication until recently was generally accepted as indication
for
transaortic subvalvular myectomy (TSM).
Today mostly two other techniques are preferred - if possible -
- Double chamber pacing (DCP) (atrial triggered ventricular pacing),
- Transcoronary ablation of septal hypertrophy (TASH)
(by selective
injection of alcohol, 95%, into the first septal branch)
Especially in younger patients, after syncope,
life-threatening
tachyarrhythmias, and after resuscitation, the implantation
of a
cardioverter defibrillator may be necessary.
Comparative prospectively randomized studies between different
therapeutic regimens for HOCM are not available. Retrospective
analyses of patients after TSM show a considerable clinical
improvement. The risk of sudden death is relatively low,
but not
excluded. Patients after TSM demonstrate advantages concerning
the
survival rate despite the more deteriorated condition
against those
after medical therapy only.
According to the new interventional techniques, long-term
results are
not yet available, of course. However, the long-term results
after TSM
may serve as a comparative standard which have at least
to be
reached by DCP and/or TASH.
Schlüsselwörter HCM - HNCM - HOCM -
medikamentöse Therapie -
Myektomie
Key words HCM - HNCM - HOCM - medication - surgical intervention
Article in PDF format (189 KB)
Online publication: March 29, 1999
LINK Helpdesk
© Steinkopff Verlag 1999
Late-Onset Hypertrophic Cardiomyopathy Caused by a Mutation in the
Cardiac Troponin T Gene
--------------------------------------------------------------------------------
To the Editor:
Familial hypertrophic cardiomyopathy is a heterogeneous disease caused by
mutations in eight different genes that encode cardiac sarcomeric proteins.
Relatives of affected persons are at low risk for the disease in later life
if the
electrocardiographic and two-dimensional echocardiographic findings are
normal in early adulthood. The only reported exceptions are patients with
mutations in the gene for cardiac myosin-binding protein C, in whom the
disease typically develops in middle age. (1,2) We describe a 57-year-old
man with hypertrophic cardiomyopathy caused by a mutation in the gene for
troponin T.
The patient presented with a three-year history of exertional dyspnea and
recurrent syncope. At an insurance medical examination performed 10 years
earlier, he had been asymptomatic, with no murmurs and normal
electrocardiographic findings. His grandfather had died suddenly at the age
of 60 years, and his father had died from carcinoma at the age of 84 years.
Physical examination revealed sinus rhythm, a blood pressure of 126/78 mm
Hg, and systolic murmurs at the apex and left sternal edge. An
electrocardiogram showed sinus rhythm, left ventricular hypertrophy, T-wave
inversion, and deep QS waves in leads V1 and V2. A Doppler
echocardiographic study revealed a septal thickness of 12 mm at the level
of
the mitral valve, systolic anterior motion of the mitral valve, and a peak
left
ventricular outflow tract gradient of 49 mm Hg. Left-sided cardiac
catheterization showed no clinically significant coronary-artery stenoses.
Genetic analysis revealed that the patient had a recognized disease-causing
missense mutation, Arg278Cys, in exon 16 of the troponin T gene. (3)
Troponin T mutations account for approximately 15 percent of cases of
hypertrophic cardiomyopathy, and such cases are characterized by an onset
in adolescence, mild hypertrophy, and a high risk of sudden death. Until
now,
the only reported sarcomeric-protein mutations associated with disease in
later life have involved the gene for cardiac myosin-binding protein C. (1,2)
The finding of a recognized disease-causing mutation in a patient with a
documented onset of disease in middle age will therefore substantially alter
the information given to the relatives of patients with troponin T disease
with
regard to the risk that the disease will develop in later life. This discovery
also
raises the possibility that some cases of unexplained sudden death from
cardiac causes in middle-aged patients may be caused by troponin T
mutations in association with mild myocardial hypertrophy or in its absence.
Perry M. Elliott, M.B., B.S.
Leon D'Cruz, M.Sc.
William J. McKenna, M.D.
St. George's Hospital Medical School
London SW17 0RE, United Kingdom
References
1. Charron P, Dubourg O, Desnos M, et al. Clinical features and prognostic
implications of familial hypertrophic cardiomyopathy related to the cardiac
myosin-binding protein C gene. Circulation 1998;97:2230-6.
Return to Text
2. Niimura H, Bachinski LL, Sangwatanaroj S, et al. Mutations in the gene
for
cardiac myosin-binding protein C and late-onset familial hypertrophic
cardiomyopathy. N Engl J Med 1998;338:1248-57.
Return to Text
3. Watkins H, McKenna WJ, Thierfelder L, et al. Mutations in the genes for
cardiac troponin T and (alpha)-tropomyosin in hypertrophic cardiomyopathy.
N Engl J Med 1995;332:1058-64.
Return to Text
Mutations in the Gene for Cardiac Myosin-Binding Protein C and Late-Onset
Familial Hypertrophic Cardiomyopathy
Hideshi Niimura, Linda L. Bachinski, Somkiat Sangwatanaroj, Hugh Watkins,
Albert E. Chudley, William McKenna, Arni Kristinsson, Robert Roberts,
Michael Sole, Barry J. Maron, J.G. Seidman, Christine E. Seidman, Ludwig
Thierfelder, John A. Jarcho, Aris Anastasakis, Pavlos Toutouzas, Eleanor
Elstein, Choong-Chin Liew, Jack Liew, John Mably, Harry Rakowski, E.
Douglas Wigle, Minshun Zhao, Rosemarie Salerni, Halldora Bjornsdottir
--------------------------------------------------------------------------------
Abstract
Background. Mutations in the gene for cardiac myosin-binding protein C
account for approximately 15 percent of cases of familial hypertrophic
cardiomyopathy. The spectrum of disease-causing mutations and the
associated clinical features of these gene defects are unknown.
Methods. DNA sequences encoding cardiac myosin-binding protein C were
determined in unrelated patients with familial hypertrophic cardiomyopathy.
Mutations were found in 16 probands, who had 574 family members at risk of
inheriting these defects. The genotypes of these family members were
determined, and the clinical status of 212 family members with mutations
in
the gene for cardiac myosin-binding protein C was assessed.
Results. Twelve novel mutations were identified in probands from 16 families.
Four were missense mutations; eight defects (insertions, deletions, and
splice mutations) were predicted to truncate cardiac myosin-binding protein
C. The clinical expression of either missense or truncation mutations was
similar to that observed for other genetic causes of hypertrophic
cardiomyopathy, but the age at onset of the disease differed markedly. Only
58 percent of adults under the age of 50 years who had a mutation in the
cardiac myosin-binding protein C gene (68 of 117 patients) had cardiac
hypertrophy; disease penetrance remained incomplete through the age of 60
years. Survival was generally better than that observed among patients with
hypertrophic cardiomyopathy caused by other mutations in the genes for
sarcomere proteins. Most deaths due to cardiac causes in these families
occurred suddenly.
Conclusions. The clinical expression of mutations in the gene for cardiac
myosin-binding protein C is often delayed until middle age or old age.
Delayed expression of cardiac hypertrophy and a favorable clinical course
may hinder recognition of the heritable nature of mutations in the cardiac
myosin-binding protein C gene. Clinical screening in adult life may be
warranted for members of families characterized by hypertrophic
cardiomyopathy. (N Engl J Med 1998;338:1248-57.)
Source Information
From the Howard Hughes Medical Institute and the Department of Genetics,
Harvard Medical School, Boston (H.N., S.S., J.G.S.); the First Department
of
Internal Medicine, Kagoshima University, Kagoshima, Japan (H.N.); the
Molecular Cardiology Unit, Department of Medicine, Baylor College of
Medicine, Houston (L.L.B., R.R.); the University of Oxford, Oxford, United
Kingdom (H.W.); the Departments of Pediatrics and Human Genetics,
University of Manitoba, and the Section of Genetics and Metabolism,
Children's Hospital -- both in Winnipeg, Canada (A.E.C.); the Department
of
Cardiological Sciences, St. George's Hospital Medical School, London
(W.M.); the Department of Medicine, University Hospital, Reykjavik, Iceland
(A.K.); the Center for Cardiovascular Research, Toronto Hospital, University
of Toronto, Toronto (M.S.); the Cardiovascular Research Division,
Minneapolis Heart Institute Foundation, Minneapolis (B.J.M.); and Howard
Hughes Medical Institute and the Cardiovascular Division, Brigham and
Women's Hospital, Boston (C.E.S.). Address reprint requests to Dr. Christine
Seidman at the Department of Genetics, Alpert Rm. 533, Harvard Medical
School, 200 Longwood Ave., Boston, MA 02115.
Mutations in the Genes for Cardiac Troponin T and (alpha)-Tropomyosin
in
Hypertrophic Cardiomyopathy
Hugh Watkins, William J. McKenna, Ludwig Thierfelder, H. Jacqueline Suk,
Ryuichiro Anan, Annie O'Donoghue, Paolo Spirito, Akira Matsumori, Christine
S. Moravec, J.G. Seidman, Christine E. Seidman
--------------------------------------------------------------------------------
Abstract
Background. Familial hypertrophic cardiomyopathy can be caused by
mutations in the genes for (beta) cardiac myosin heavy chain, (alpha)-
tropomyosin, or cardiac troponin T. It is not known how often the disease
is
caused by mutations in the tropomyosin and troponin genes, and the
associated clinical phenotypes have not been carefully studied.
Methods. Linkage between polymorphisms of the (alpha)-tropomyosin gene
or the cardiac troponin T gene and hypertrophic cardiomyopathy was
assessed in 27 families. In addition, 100 probands were screened for
mutations in the (alpha)-tropomyosin gene, and 26 were screened for
mutations in the cardiac troponin T gene. Life expectancy, the incidence
of
sudden death, and the extent of left ventricular hypertrophy were compared
in
patients with different mutations.
Results. Genetic analyses identified only one (alpha)-tropomyosin mutation,
identical to one previously described. Five novel mutations in cardiac
troponin were identified, as well as a further example of a previously
described mutation. The clinical phenotype of four troponin T mutations in
seven unrelated families was similar and was characterized by a poor
prognosis (life expectancy, approximately 35 years) and a high incidence
of
sudden death. The mean (±SD) maximal thickness of the left ventricular
wall
in subjects with cardiac troponin T mutations (16.7±5.5 mm) was
significantly
less than that in subjects with (beta) cardiac myosin heavy-chain mutations
(23.7±7.7 mm, P < 0.001).
Conclusions. Mutations in (alpha)-tropomyosin are a rare cause of familial
hypertrophic cardiomyopathy, accounting for approximately 3 percent of
cases. Mutations in cardiac troponin T account for approximately 15 percent
of cases of familial hypertrophic cardiomyopathy in this referral-center
population. These mutations are characterized by relatively mild and
sometimes subclinical hypertrophy but a high incidence of sudden death.
Genetic testing may therefore be especially important in this group. (N Engl
J
Med 1995;332:1058-64.)
Source Information
From the Howard Hughes Medical Institute, Boston (H.W., L.T., H.J.S., R.A.,
J.G.S., C.E.S.); the Cardiovascular Division, Brigham and Women's Hospital,
Boston (H.W., R.A., C.E.S.); the Department of Cardiological Sciences, St.
George's Hospital Medical School, London (H.W., W.J.M., A.O.); the
Department of Genetics, Harvard Medical School, Boston (L.T., H.J.S.,
J.G.S.); Franz Volhard Klinik and Max Delbruck Centrum, Berlin, Germany
(L.T.); the Division of Cardiology, Ospedali Galliera, Genoa, Italy (P.S.);
the
Department of Internal Medicine, Kyoto University, Kyoto, Japan (A.M.); and
the Center for Anesthesiology Research, Cleveland Clinic Foundation,
Cleveland (C.S.M.). Address reprint requests to Dr. Watkins at the
Department of Genetics, Harvard Medical School, 200 Longwood Ave.,
Boston, MA 02115.
Supported by grants from the British Heart Foundation (to Drs. Watkins and
McKenna), Thelethon-Italy (No. 600, to Dr. Spirito), the Ministry of Health
and
Ministry of Education, Science, and Culture, Japan (to Dr. Matsumori), the
National Institutes of Health and Howard Hughes Medical Foundation (to Drs.
Seidman and Seidman), and Bristol-Myers Squibb Company. Dr. Watkins is
the recipient of a British Heart Foundation Clinical Scientist Fellowship.
Sudden Death in Hypertrophic Cardiomyopathy
--------------------------------------------------------------------------------
Few problems are harder for physicians and patients alike than having the
ability to predict, but not to avert, adverse events; few adverse events
are
harder to deal with than sudden death in young people. Thus, familial
hypertrophic cardiomyopathy presents an extreme problem in medical
management. Recent insights into the genetic basis of hypertrophic
cardiomyopathy have not yet led to new, rationally designed treatments, so
our diagnostic capabilities have outpaced the therapeutic options. The article
by Maron and colleagues (1) in this issue of the Journal shows the value
of
an empirical approach to the prevention of sudden death in patients with
hypertrophic cardiomyopathy and gives molecular science a temporary
reprieve.
Population-based studies have shown that the often-cited annual rate of
sudden death from cardiac causes -- 3 to 5 percent -- pertains to only a
minority of patients with familial hypertrophic cardiomyopathy. Nevertheless,
these high-risk patients constitute a major proportion of those referred
for
tertiary care. Because this autosomal dominant disease affects one in two
offspring, physicians have long had the opportunity to determine the clinical
characteristics associated with the risk of sudden death. Perversely, the
extent of cardiac hypertrophy, or the presence or absence of an outflow-tract
gradient, is a poor predictor of the risk of sudden death (2); only with
extreme
hypertrophy is there a consistently increased risk. Also, the role of invasive
electrophysiologic testing is controversial; abnormalities elicited by
programmed stimulation have very low specificity. Instead, a family history
of
sudden death, recurrent syncope, nonsustained ventricular tachycardia, and
an abnormal response of blood pressure to exercise all have prognostic
value. (3) The majority of patients do not have these characteristics and
can
therefore be categorized as having a low risk of sudden death. The remaining
patients are at appreciable risk for sudden death, but these features do
not
reliably identify the patients who will actually have an event that may result
in
sudden death.
The reductionist approach of molecular genetics has defined the primary
abnormalities in hypertrophic cardiomyopathy, identifying it as a disease
of
the sarcomere. (4,5) Knowledge of the underlying mutations has clarified
the
interpretation of clinical features, showing that nearly all cases are familial
and that less stringent diagnostic criteria are needed within families, and
has
refined the diagnosis and prognosis. Of the nine known disease genes, the
three that are most common have characteristic features. (6,7,8) Particularly
striking are the mutations in the gene for cardiac troponin T, which are
associated with subtle myocardial hypertrophy but a particularly high risk
of
sudden death. (7) These findings suggest that different pathways lead to
hypertrophy and sudden death and illustrate the potential power of direct
molecular diagnosis. A proportion of persons carry mutations but do not have
evidence of hypertrophic cardiomyopathy according to the conventional
criteria, yet depending on the particular mutations, some of these persons
are
still at risk for sudden death. (9)
Although preclinical diagnosis in families by either clinical or DNA screening
may be indicated to provide a prognosis, this approach will generally be
appropriate only if treatment improves survival. Unfortunately, the literature
on prophylaxis against sudden death is inconclusive for two reasons. First,
there has been uncertainty about the mechanisms that underlie this
catastrophic complication. Although it is often assumed that spontaneous
ventricular arrhythmia is the culprit, atrial fibrillation, bradycardia,
myocardial
ischemia, and peripheral vasodilatation during exercise have all been
proposed as possible causes. Second, because of the underlying genetic
heterogeneity of this disorder, different groups of patients may have quite
different risks of sudden death; in particular, the method of case
ascertainment will dramatically influence the mutations that are present
and
the level of risk. Thus, the results of nonrandomized trials must be interpreted
cautiously.
Cohort studies that have compared patients with hypertrophic
cardiomyopathy who were treated with low-dose amiodarone with untreated
historical controls suggest that long-term treatment is partially protective.
(10)
Treatment with high doses of beta-blockers may also confer protection. (11)
Since there has been an excess rate of sudden death during or shortly after
exercise, most physicians recommend that patients with hypertrophic
cardiomyopathy avoid competitive sports or intensive exertion. However,
there are no data indicating that patients who do so have a reduced risk.
No new therapies have yet been suggested by the molecular genetic findings;
the diversity of abnormalities in contractile proteins still obscures the
disease
pathway. A component of the process appears to be compensatory
hypertrophy that is, initially, an adaptive response to decreased contractility
(e.g., in the case of mutant myosin). (12) Other mutations, notably those
affecting cardiac troponin T, have little effect on force generation and
therefore cause less hypertrophy but result in inefficient use of energy.
(13)
Therapies that limit cardiac work or that result in more efficient use or
an
improved supply of energy may ultimately modify the disease. Meanwhile,
treatment will remain directed at preventing complications. The ultimate
example of such an empirical approach is the use of implantable defibrillators
to terminate potentially fatal arrhythmias.
Data on the use of implantable defibrillators in patients with hypertrophic
cardiomyopathy have generally been limited to retrospective studies of
secondary prevention in the small numbers of patients who survive cardiac
arrest or present with sustained ventricular tachycardia. (14) The rates
of
appropriate discharge have varied, no doubt reflecting the selection of
patients. Maron et al. (1) present the results of a larger retrospective
study
that provides compelling support for the use of implantable defibrillators
for
secondary prevention and also for primary prevention in selected high-risk
patients. This appears to be very good news. By documenting otherwise fatal
events, this observational study indicates what might have happened if
defibrillators had not been used (although the rate of drug treatment was
somewhat lower after implantation). This feature of the study obviates some
of the problems of nonrandomized trials.
Of course, the precise implications of the results depend on the
characteristics of the patients enrolled in the study. One third underwent
implantation of the device for secondary prevention. In this group, the annual
rate of appropriate discharges was 11 percent, with a cumulative rate of
75
percent at 10 years. A strikingly higher rate of interventions occurred in
the
first four months after implantation, confirming that patients with hypertrophic
cardiomyopathy have unstable periods. However, there were also substantial
rates of recurrent and late events. These results, as well as the relatively
young mean age of the patients, suggest that the long-term rate of
appropriate discharges may be higher when defibrillators are used for
secondary prevention in patients with hypertrophic cardiomyopathy than
when they are used after myocardial infarction in patients with inducible
ventricular tachycardia. (15)
Of even greater importance are the results in the two thirds of patients
who
received defibrillators for primary prevention. It is noteworthy that the
criteria
for implantation of the device were not extreme, and the patients in the
study
were typical of persons identified by screening family members of persons
with hypertrophic cardiomyopathy who have died suddenly. The main clinical
risk factors were each present in approximately a third to half of the 85
patients: syncope, family history of one or more sudden deaths, and
nonsustained ventricular tachycardia. Some of the patients who received
lifesaving discharges were enrolled in the study solely because of
asymptomatic nonsustained ventricular tachycardia detected by Holter
monitoring. In the primary-prevention group, the annual rate of appropriate
discharges was 5 percent. The cumulative discharge rate reached a plateau
at approximately 20 percent. However, if the rate for the initial period
after
implantation is extrapolated (and presumably the bias due to an initial period
of instability is less in primary than in secondary prevention), the predicted
cumulative rate at 10 years is 50 percent. If longer-term studies bear this
out,
there is little doubt that the costs and risks of defibrillators will be
outweighed
by the lives saved.
Since the defibrillator terminates, rather than prevents, events, this study
effectively documented sudden death in patients with hypertrophic
cardiomyopathy. In all 21 patients with defibrillators that discharged
appropriately and that stored intracardiac electrographic data, the triggering
event was ventricular tachycardia or fibrillation. Although it is debatable
whether regional ischemia, compromise of cardiac energy metabolism,
abnormal conduction due to fiber disarray, or some combination of these
factors initiates or exacerbates such events, we now know the mechanism of
most sudden deaths. The data also help dispel the misconception that
sudden death is prevalent only at a young age, since the risk period was
protracted. In more than 70 percent of the patients with appropriate
discharges, there were multiple discharges, and in 21 percent of the patients
with appropriate discharges, the first discharge occurred four or more years
after implantation.
Because the study was not randomized, the authors are rightly cautious in
comparing this therapy with others. It is surprising that only a quarter
of the
patients were treated with amiodarone before implantation. However, the
results of the study underscore the incomplete protection afforded by
amiodarone or other drugs, since half the appropriate interventions occurred
despite antiarrhythmic therapy. Although the authors do not provide data
on
doses or blood levels, the protection provided by an implantable defibrillator
appears to be considerably superior.
Are the results of this study definitive? At least in the case of primary
prevention, the answer is no, since the issue remains the precise
identification of patients for whom the risk of sudden death is high enough
to
warrant this intervention. Clearly, for most patients with hypertrophic
cardiomyopathy, the risk is not high enough to offset the adverse effects
of an
implantable defibrillator. An international registry should be created to
document discharge rates after implantation for each of the indicators of
risk.
Ideally, the data should include molecular genetic information, since the
underlying mutation will itself be predictive; furthermore, hypertrophic
cardiomyopathy attributable to different disease genes is likely to be
associated with different phenotypic risk factors. With this approach, it
will be
possible to individualize therapy by taking advantage of both empirical
observations and advances in basic science.
Hugh Watkins, M.D., Ph.D.
University of Oxford
Oxford OX3 9DU, United Kingdom
Sudden Death in Hypertrophic Cardiomyopathy
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References
1. Maron BJ, Shen W-K, Link MS, et al. Efficacy of implantable cardioverter-
defibrillators for the prevention of sudden death in patients with hypertrophic
cardiomyopathy. N Engl J Med 2000;342:365-73.
Return to Text
2. Maron BJ, Roberts WC, Epstein SE. Sudden death in hypertrophic
cardiomyopathy: a profile of 78 patients. Circulation 1982;65:1388-94.
Return to Text
3. Spirito P, Seidman CE, McKenna WJ, Maron BJ. The management of
hypertrophic cardiomyopathy. N Engl J Med 1997;336:775-85.
Return to Text
4. Thierfelder L, Watkins H, MacRae C, et al. Alpha-tropomyosin and cardiac
troponin T mutations cause familial hypertrophic cardiomyopathy: a disease
of the sarcomere. Cell 1994;77:701-12.
Return to Text
5. Bonne G, Carrier L, Richard P, Hainque B, Schwartz K. Familial
hypertrophic cardiomyopathy: from mutations to functional defects. Circ Res
1998;83:580-93.
Return to Text
6. Watkins H, Rosenzweig A, Hwang D-S, et al. Characteristics and
prognostic implications of myosin missense mutations in familial hypertrophic
cardiomyopathy. N Engl J Med 1992;326:1108-14.
Return to Text
7. Watkins H, McKenna WJ, Thierfelder L, et al. Mutations in the genes for
cardiac troponin T and (alpha)-tropomyosin in hypertrophic cardiomyopathy.
N Engl J Med 1995;332:1058-64.
Return to Text
8. Niimura H, Bachinski LL, Sangwatanaroj S, et al. Mutations in the gene
for
cardiac myosin-binding protein C and late-onset familial hypertrophic
cardiomyopathy. N Engl J Med 1998;338:1248-57.
Return to Text
9. Varnava A, Baboonian C, Davison F, et al. A new mutation of the cardiac
troponin T gene causing familial hypertrophic cardiomyopathy without left
ventricular hypertrophy. Heart 1999;82:621-4.
Return to Text
10. McKenna WJ, Oakley CM, Krikler DM, Goodwin JF. Improved survival
with amiodarone in patients with hypertrophic cardiomyopathy and ventricular
tachycardia. Br Heart J 1985;53:412-6.
Return to Text
11. Ostman-Smith I, Wettrell G, Riesenfeld T. A cohort study of childhood
hypertrophic cardiomyopathy: improved survival following high-dose beta-
adrenoceptor antagonist treatment. J Am Coll Cardiol 1999;34:1813-22.
Return to Text
12. Redwood CS, Moolman-Smook JC, Watkins H. Properties of mutant
contractile proteins that cause hypertrophic cardiomyopathy. Cardiovasc Res
1999;44:20-36.
Return to Text
13. Sweeney HL, Feng HS, Yang Z, Watkins H. Functional analyses of
troponin T mutations that cause hypertrophic cardiomyopathy: insights into
disease pathogenesis and troponin function. Proc Natl Acad Sci U S A
1998;95:14406-10.
Return to Text
14. Elliott PM, Sharma S, Varnava A, Poloniecki J, Rowland E, McKenna WJ.
Survival after cardiac arrest or sustained ventricular tachycardia in patients
with hypertrophic cardiomyopathy. J Am Coll Cardiol 1999;33:1596-601.
Return to Text
15. Buxton AE, Lee KL, Fisher JD, Josephson ME, Prystowsky EN, Hafley G.
A randomized study of the prevention of sudden death in patients with
coronary artery disease. N Engl J Med 1999;341:1882-90.
Return to Text
Efficacy of Implantable Cardioverter-Defibrillators for the Prevention
of
Sudden Death in Patients with Hypertrophic Cardiomyopathy
Barry J. Maron, Win-Kuang Shen, Mark S. Link, Andrew E. Epstein, Adrian K.
Almquist, James P. Daubert, Gust H. Bardy, Stefano Favale, Robert F. Rea,
Giuseppe Boriani, N.A. Mark Estes III, Paolo Spirito, Susan A. Casey,
Marshall S. Stanton, Sandro Betocchi
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Abstract
Background. Hypertrophic cardiomyopathy is a genetic disease associated
with a risk of ventricular tachyarrhythmias and sudden death, especially
in
young patients.
Methods. We conducted a retrospective multicenter study of the efficacy of
implantable cardioverter-defibrillators in preventing sudden death in 128
patients with hypertrophic cardiomyopathy who were judged to be at high risk
for sudden death.
Results. At the time of the implantation of the defibrillator, the patients
were 8
to 82 years old (mean [±SD], 40±16), and 69 patients (54 percent)
were less
than 41 years old. The average follow-up period was 3.1 years. Defibrillators
were activated appropriately in 29 patients (23 percent), by providing
defibrillation shocks or antitachycardia pacing, with the restoration of
sinus
rhythm; the average age at the time of the intervention was 41 years. The
rate of appropriate defibrillator discharge was 7 percent per year. A total
of
32 patients (25 percent) had episodes of inappropriate discharges. In the
group of 43 patients who received defibrillators for secondary prevention
(after cardiac arrest or sustained ventricular tachycardia), the devices
were
activated appropriately in 19 patients (11 percent per year). Of 85 patients
who had prophylactic implants because of risk factors (i.e., for primary
prevention), 10 had appropriate interventions (5 percent per year). The
interval between implantation and the first appropriate discharge was highly
variable but was substantially prolonged (four to nine years) in six patients.
In
all 21 patients with stored electrographic data and appropriate interventions,
the interventions were triggered by ventricular tachycardia or fibrillation.
Conclusions. Ventricular tachycardia or fibrillation appears to be the principal
mechanism of sudden death in patients with hypertrophic cardiomyopathy. In
high-risk patients with hypertrophic cardiomyopathy, implantable defibrillators
are highly effective in terminating such arrhythmias, indicating that these
devices have a role in the primary and secondary prevention of sudden
death. (N Engl J Med 2000;342:365-73.)
Source Information
From the Minneapolis Heart Institute Foundation, Minneapolis (B.J.M.,
A.K.A.); the Mayo Clinic, Rochester, Minn. (W.-K.S., R.F.R.); New England
Medical Center and Tufts University School of Medicine, Boston (M.S.L.,
N.A.M.E.); the University of Alabama at Birmingham, Birmingham (A.E.E.);
University of Rochester Medical Center, Rochester, N.Y. (J.P.D.); University
of Washington Medical Center, Seattle (G.H.B.); Universita degli Studi di
Bari, Bari, Italy (S.F.); Universita di Bologna, Bologna, Italy (G.B.); and
Ente
Ospedaliero Ospedale Galliera, Genoa, Italy (P.S.). Address reprint requests
to Dr. Maron at the Minneapolis Heart Institute Foundation, 920 E. 28th St.,
Suite 40, Minneapolis, MN 55407, or at gencvres@skypoint.com.
Participating centers and investigators are listed in the Appendix.
Appendix
The following centers and investigators participated in the study: Mayo Clinic,
Rochester, Minn. -- W.-K. Shen, M.S. Stanton, and R.F. Rea; Azienda
Ospedaliero S. Maria della Misericordia, Udine, Italy -- A. Proclemer;
Georgetown University Medical Center, Washington, D.C. -- A.J. Solomon;
Minneapolis Heart Institute Foundation, Minneapolis -- A.K. Almquist, S.A.
Casey, and B.J. Maron; New England Medical Center, Boston -- M.S. Link
and N.A.M. Estes III; North Shore University Hospital, Manhasset, N.Y. --
M.
Ovadia; Ospedale Civile, Asti, Italy -- R. Massa; Ente Ospedaliero Ospedale
Galliera, Genoa, Italy -- P. Spirito and M. Berisso; Ospedale Maggiore della
Carita, Novara, Italy -- E. Occhetta; Ospedale Niguarda-Ca Granda, Milan,
Italy -- M. Lunati; Ospedale S. Filippo Neri, Rome -- M. Santini and R. Ricci;
Ospedale San Gerardo, Monza, Italy -- A. Vincenti; St. Luke's-Roosevelt
Hospital Center, New York -- M.V. Sherrid and F. Ehlert; Universita degli
Studi di Bari, Bari, Italy -- S. Favale; Ospedale S. Orsola, Universita di
Bologna, Bologna, Italy -- G. Boriani and C. Rapezzi; Universita Federico
II,
Naples, Italy -- S. Betocchi; Cattedra di Cardiologia, Universita di Milano,
Milan, Italy -- P. Della Bella; University of Alabama at Birmingham,
Birmingham -- A.E. Epstein; De Paul Hospital, Norfolk, Va. -- J.M. Herre;
University of Rochester Medical Center, Rochester, N.Y. -- J.P. Daubert;
and
the University of Washington Medical Center, Seattle -- G.H. Bardy and J.
Anderson.